膽道閉鎖Kasai 手術后綜合管理

喬 奇 綜述 張志波 審校

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是一種嬰兒期肝內外膽管進行性炎癥及肝纖維化疾病，表現為進行性加重的黃疸，伴大便顏色變淺、尿黃、淚黃、汗黃，并逐漸出現肝硬化癥狀。 如不治療平均生存時間約1 年［1］。 其病因及疾病進展機制目前尚不清楚，特發性免疫反應、感染、毒素及遺傳易感性等因素綜合作用可能是致病因素［2，3］。 1959 年Kasai 首次提出了肝門空腸吻合術（Kasai 手術）治療膽道閉鎖，Kasai 手術能夠重建膽汁引流，使黃疸完全消退，部分患者甚至能達到長期自體肝生存［4］。 日本文獻報道Kasai 手術后自體肝生存時間最長的患者目前已經超過60 歲，僅表現為輕度肝功能異常［5］。 目前Kasai 手術（Kasai portoenterostomy，KPE）仍為膽道閉鎖的首選術式。

Kasai 手術后患者常合并各種并發癥，如持續進行性肝纖維化導致的肝功能不全、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張出血、凝血功能異常、生長發育異常、反復發生膽管炎、癌變等［6］。 一項對174 例BA患者的長期隨訪研究發現Kasai 手術后5 年、10 年、20 年、40 年自體肝生存（native liver survival，NLS）率分別為41%、32%、17.9%和14.9%［7］。 因此，有70%以上的患者在20 歲之前需行肝移植手術。 有研究顯示術后隨訪及綜合管理越好，患者NLS 率及長期生存質量越高［8，9］。 本文就膽道閉鎖Kasai 術后綜合管理做一綜述。

一、術后藥物應用

（一）促排膽藥物

Kasai 手術成功與否的近期評價指標為黃疸清除率，即在術后6 個月內膽紅素降至正常水平（2 mg／dL或20 μmol／L）［10］。 有文獻報道60%～70%的患者能夠達到黃疸完全清除，但是多數患者會長期存在膽汁引流不充分，表現為r-GGT、膽汁酸持續升高等，嚴重者會出現生長發育受限、周身瘙癢等，因而促進膽汁排泄將成為術后綜合治療的重要內容［11］。

雖然膽道閉鎖的具體病因及發病機制尚不清楚，但多數研究認為自身免疫損傷在膽管病變中發揮著重要作用，Kasai 手術后短期內應用激素可以緩解膽管上皮細胞的自身免疫性炎癥和損傷［11，12］。諸多研究表明術后應用激素可以有效提高黃疸清除率、縮短黃疸清除時間，但并不能提高長期NLS率，反而會導致近期生長發育延遲、增加感染風險等［10，13－16］。 盡管如此，術后短期內應用激素仍然被多數治療膽道閉鎖的中心所采用，各中心并無統一的方法和劑量，應用最多的激素為甲基強的松龍，雖劑量和方法各不相同，短期療效并無顯著差異［17］。

膽道閉鎖術后長期、持續目標是促進膽汁排泄，目前能夠證明有效的利膽藥物有限，隨機對照研究表明目前應用的各種藥物中僅熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是臨床證實有效的利膽藥，但其具體機制尚不明確［18］。 有研究認為UDCA具有促進膽汁排泄，降低內源性膽汁酸的肝毒性，保護膽管上皮細胞膜避免損傷，減輕肝纖維化等作用［13］。 此外，某些中草藥制劑也被廣泛應用于梗阻性黃疸的治療中，如中藥湯劑退黃湯、茵梔黃以及其他一些含有茵陳的制劑等，中藥輔助黃疸消退的原理及療效并不清楚，且缺少大樣本隨機對照研究，因此各種治療是否合理、有效尚缺少有力證據。

（二）預防性應用抗生素

Kasai 手術使無菌的膽道系統與有菌的腸道系統相連，使患者發生膽管炎的風險增加，術后為促進膽汁排泄應用激素也會增加患膽管炎的概率，因此有學者主張術后要預防性應用抗生素。

目前國內專家共識推薦Kasai 手術后預防性靜脈應用三代頭孢抗生素，如頭孢曲松或頭孢哌酮50～80 mg·kg－1·d－1每日2 次，加甲硝唑或奧硝唑10 mg·kg－1·d－1每日2 次靜脈滴注，靜脈用藥2 ～4 周后，予2 種抗生素低劑量每2 周交替口服至6個月，例如口服復方磺胺甲惡唑25 mg·kg－1·d－1分2 次與頭孢拉定每2 周交替服用6 個月等［17］。該方案是否能降低膽管炎的發生率或提高長期自體肝生存率目前尚無統一意見。 也有人主張應縮短術后預防性應用抗生素的時長，避免發生條件致病菌和超級耐藥菌感染，待膽管炎發生后再依據感染細菌藥敏情況足量、足療程應用抗生素。

二、營養支持

（一）脂質及脂溶性維生素的補充

Kasai 手術后營養不良是多方面的，由于肝臟合成能力不足及術后的高代謝狀態，術后短期內常常表現低蛋白血癥、腹水等；膽汁引流不暢使小腸中膽汁酸不足，降低了脂溶性維生素混合微膠粒的形成，影響脂溶性維生素和脂肪的吸收；嚴重的營養不良會影響患者的整體預后，因此Kasai 手術后患者的營養狀態是綜合管理的另一個重要內容［19，20］。

由于中鏈甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT）不依賴膽鹽吸收，因此建議給予Kasai 手術后患者富含MCT 的配方奶，熱量攝入應達到推薦量的125%，不能充分經口攝入的患者可鼻飼［21］。 脂肪吸收障礙影響Kasai 手術后脂溶性維生素的吸收，使患者易于發生佝僂病、骨折、凝血功能異常、共濟失調、視力受損等［22，23］。 除此之外，有研究表明血清中25 羥-維生素D3的水平與肝纖維化程度成反比，動物模型還發現，補充維生素A 可以緩解膽道閉鎖動物模型肝纖維化程度，因此Kasai 手術后應仔細評估患者體內脂溶性維生素的水平并及時給于補充［24，25］。

（二）腸道益生菌的補充

腸道微生物豐度與膽汁淤積程度成反比，Kasai手術后膽汁引流良好的患者腸道雙歧桿菌豐度高于引流不暢者，且腸道菌群結構的差異在術前即已存在。 膽道閉鎖患者腸道菌群與其他膽汁淤積患者的菌落結構也存在差異，一些潛在的病原菌如鏈球菌、克雷伯菌、梭狀芽孢桿菌等增殖，而雙歧桿菌和丁酸菌的數量則有所下降［26］。

諸多研究發現腸道菌群與膽汁酸穩態存在相互作用，微生物使腸道膽汁酸解偶聯并發生轉化，進而影響肝臟中膽汁酸信號和產生，成人肝病研究已經表明腸道微生物群落對其預后具有重要意義［27］。 Kasai 手術后直接膽紅素降至正常的患者，仍有許多膽汁酸高于正常水平，而理想膽汁流的一個重要指標為術后膽汁酸＜40 μmol／L，這部分患者自體肝生存率更高。 因此，從膽汁酸代謝的角度來講，腸道益生菌的補充是有益的。

從膽管炎預防的角度來看，腸道益生菌的補充有利于腸道內菌群平衡的建立、防止致病菌過度滋生，因而理論上講有預防膽管炎的作用；有研究表明，Kasai 手術后應用乳酸菌與預防性口服新霉素的患者發生膽管炎的概率相似，應用乳酸菌的患者大便中腸道菌群中乳酸菌的含量高于新霉素組、大腸桿菌含量顯著低于新霉素組，而且應用乳酸菌的患者體重增長優于預防性應用新霉素組。 因此從預防膽管炎的角度來講，補充益生菌是有益的［28］。

三、術后并發癥的處理

（一）膽管炎

膽管炎是膽道閉鎖術后近期最常見的并發癥，及時有效治療是膽道閉鎖術后綜合管理的重要環節，目前各地基本都是由小兒外科醫生負責處理。術后膽管炎是影響膽道閉鎖預后的重要原因之一，不同醫療機構報道的發生率差異非常大（30%～90%）［29，30］。 早發型（術后1 個月內）及反復發作的頑固性膽管炎嚴重影響BA 患者的肝功能，腸道內的細菌逆行進入膽汁引流不夠通暢的膽管系統可能是膽管炎發生的重要原因［29－31］。

盡管應用了一些預防措施，如手術優化膽汁袢的長度、預防性使用抗生素、激素等，但膽管炎的發生率仍然較高，且有些膽管炎對常規治療方法并不敏感，因而治療效果較差。 膽管炎的治療以及時、足量、足療程應用敏感抗生素為主。 對血細菌培養陽性的患者及時應用敏感性抗生素對BA 患者預后非常重要，遺憾的是血細菌培養的陽性率并不高（20%～40%）［32］。 血細菌培養常見菌為屎腸球菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌等［32］。 對沒有血細菌培養結果的患者，經驗性預防用藥非常重要，一般可根據患者膽管炎嚴重程度對應抗生素分級治療，也可經驗性應用三代頭孢，根據病情變化決定是否升級為碳青霉烯類抗生素［33，34］。

膽管炎影響膽汁引流、加重肝功能損傷，尤其是早發型膽管炎和難治性膽管炎，對預后的影響更大，需要進行肝移植的概率更高［35］。 目前認為早發型膽管炎可影響肝腸吻合口的愈合、加重局部炎癥反應和瘢痕形成，因此常常與不良預后有關，其NLS低于晚發型膽管炎；而難治性膽管炎常常對抗生素治療不敏感或長期依賴抗生素，其對膽汁引流的破壞更為嚴重，手術日齡越大的患者發生早發型和頑固性膽管炎的風險越高［36］。 因此術后綜合管理必須考慮到每個患者的具體情況、采取個性化治療和預防方案降低早發型膽管炎的發生，如適當延長抗生素應用時間、應用激素減輕炎癥反應和瘢痕形成等。 長時間預防性使用抗生素曾被用于預防膽管炎。 曾有報道稱術后交替使用復方新諾明和新霉素14 個月的患者，膽管炎發生率低于對照組，總體預后好于對照組［37］。 但目前多數研究認為長時間預防性應用抗生素并不能有效預防膽管炎，且增加了條件致病菌感染的風險，因此不提倡長時間無指征應用抗生素。

反復發作的頑固性膽管炎需注意是否合并肝內及肝門區膽汁湖，膽汁湖是由于膽汁引流不暢所致，易成為細菌定植的位置，與頑固性膽管炎的發生有關。 經內／外引流的方法處理膽汁湖是否能夠緩解頑固性膽管炎？ 有學者嘗試將肝門區膽汁湖與空腸吻合，據報道其可顯著降低膽管炎的發生頻率［38］。 有文獻報道針對膽汁湖行經皮經肝膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）成功率為0%～75%，并無充足的證據表明PTCD 能有效緩解膽管炎［38］。 Miho 等［39］認為無癥狀的膽汁湖患者應先保守治療，然后才考慮抗生素治療及PTCD，仍無效者考慮肝移植［40］。

（二）門靜脈高壓及食管胃底靜脈曲張出血

膽道閉鎖是進行性病變的疾病，且在行Kasai手術時已發生不同程度的肝纖維化，術后肝纖維化進展與膽汁引流通暢程度相關。 70%的患者術后會發生漸進性加重的肝脾腫大、凝血功能異常、血小板減少、食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓的癥狀，其中食管胃底靜脈曲張出血是危及Kasai 手術后BA 患者生命的嚴重并發癥，也是肝移植的重要指征［41，42］。

預防門靜脈高壓及食管胃底靜脈曲張出血，Kasai 手術后患者需遵循以下飲食原則：少量多餐，進食高熱量、高蛋白質、高維生素、易消化的食物，適當攝入脂肪，動物脂肪不宜攝入過多。

及時發現和處理危及生命的食管胃底靜脈曲張對于防止發生致命性大出血，提高患者的整體存活率至關重要。 內鏡下靜脈曲張結扎是一種有效的治療食管靜脈曲張出血的方法；然而，與成人不同的是，內鏡監測和預防性治療在兒科仍然存在爭議，并不被所有中心采用。 可篩選門靜脈高壓及靜脈曲張高危患者行內鏡檢查及預防性治療。 有研究建議將靜脈曲張預測值（varices prediction rule，VRP）（白蛋白（g／dL） × 血小板計數（109／L）］／1 000）及血小板計數作為是否行內鏡檢查的篩選標準，若2 次或2 次以上檢測（間隔1 個月）VPR≤3.0和（或）血小板計數≤100 ×109／L，提示為靜脈曲張出血的高風險患者，建議及時完善內鏡檢查并行預防性治療［43］。 肝彈性值、谷草轉氨酶與血小板比值（APRI）等也被用來預測門靜脈高壓的程度。 Maria等［44］研究認為肝彈性值＞16.9 kPa、APRI ＞0.70、膽汁酸＞50 μmol／L 提示門靜脈高壓，建議行內鏡檢查并行預防性治療。

由于門靜脈高壓導致食管胃底靜脈曲張出血已經是膽道閉鎖術后需肝移植的并發癥，且致命性大出血往往使患者失去肝移植的機會。 雖然有硬化劑注射等方法治療門靜脈高壓導致食管胃底靜脈曲張出血，但仍主張對這類患者積極行肝移植手術。

四、肝移植準備

雖然成功的Kasai 手術能改善膽道閉鎖患者的短期預后，但大部分患者都將面臨肝移植，對肝移植指征的掌握可使膽道閉鎖術后患者避免延誤肝移植手術時機。

當患者肝功能失代償時，均應進入肝移植術前評估程序：如果Kasai 手術后3 個月或以上總膽紅素＞6 mg／dL（100μmol／L），推薦立即進行肝移植評估。 如果Kasai 手術后3 個月或以上總膽紅素持續為2 ～6 mg／dL（34 ～100 μmol／L），也應考慮進行肝移植評估［45］。 如果出現以下情況［46］，應進行肝移植準備： ①Kasai 手術失敗； ②頑固性膽管炎； ③出現門靜脈高壓的并發癥：反復發作的靜脈曲張出血，損害呼吸系統、腸道或腎臟功能的難治性腹水；④頑固性黃疸； ⑤合成功能障礙（凝血機制障礙、低蛋白血癥、低膽固醇血癥）； ⑥肝性腦病、肝腎綜合征、 肝肺綜合征； ⑦顯著的生長發育不良或發育停滯； ⑧由肝臟疾病引起的生活質量差，如上學困難、頑固性瘙癢。 診斷較晚的BA 患者由于Kasai 手術效果較差，應首選肝移植。

有文獻表明營養不良會增加BA 患者等待肝移植期間及肝移植后的死亡風險［47］。 因此在肝移植術前及術后給予患者營養支持顯得十分重要。 同Kasai 手術后營養支持相同，應該喂養富含MCT 的配方奶，不能充分經口攝入的患者可鼻飼。 還應仔細評估患者體內脂溶性維生素的水平并及時補充。

小兒外科中心與肝移植中心建立有效的銜接及轉診渠道對BA 患者預后極其重要。 當膽道閉鎖Kasai 手術后或未手術患者符合肝移植指征時，應及時進行肝移植評估，及時轉診至肝移植中心，避免無謂的等待導致死亡，并在肝移植手術前后全程改善患者營養狀態以提高術后存活率及生活質量。

五、照護

（一）醫療照護

BA 患者Kasai 手術后的恢復需醫護人員及家屬共同努力。 術后醫患雙方共同監測患者生命體征、腹部體征及飲食排便，監測引流液的性質與量，以及時發現病情變化并給予相應治療。 術后給予患者營養支持治療，監測體重變化；如患者發熱，及時調整用藥，注意黃疸消退情況及二便顏色，如黃疸加重或大便顏色變淺，及時加用激素療法等。 目前認為家長對疾病知識的知曉率越高，并發癥發生率越低。 患者出院時醫護人員應對患者家屬進行健康宣教，使其了解膽道閉鎖術后如何護理、術后常見并發癥如膽管炎及食管胃底靜脈曲張出血如何預防及發現等，并指導家長在患者生活飲食方面需注意的問題，如斜坡臥位，少食多餐，以高熱量、高蛋白質、高維生素、易消化飲食為主，適當攝入脂肪，動物脂肪不宜攝入過多等。 出院后口服抗生素、保肝藥物及利膽藥物。 術后1 個月、3 個月、6 個月、1 年、2 年、5 年和10 年進行定期隨訪。

膽道閉鎖Kasai 手術后治療過程漫長、術后并發癥多、多數患者最終需行肝移植手術，家長就診前后常常自己查閱很多資料，而這些資料往往給予他們負面心理暗示，治療前常常先入為主、對治療結果缺乏信心，即使接受了Kasai 手術，也承受著巨大的心理壓力，一旦術后出現并發癥有些家長就會選擇放棄，因而膽道閉鎖術后家長的心理支持對治療成功至關重要。

膽道閉鎖術后隨訪時間長，家長與醫生比較容易建立互相信任的長期合作關系，因此醫生除了要關注患者疾病的變化過程，及時調整治療方案之外，還要及時給予家長積極的心理引導，幫助他們建立戰勝疾病的信心。 快速發展的自媒體可以提供這樣的平臺讓家屬能在第一時間獲得專業指導，使他們在術后漫長的隨訪期提高對疾病的認知能力及對藥物、生理、心理的管理能力，并使他們樹立信心，讓他們感覺到自己并不是在孤軍奮戰，而且平臺上同樣疾病的家長可以自由交流，讓他們具有歸屬感和同理心，病友之間的經驗交流、互相幫助、信息傳達對家長們建立信心也非常重要［48］。

（二）家庭照護

膽道閉鎖患者Kasai 手術預后與家長的長期配合密不可分，積極配合治療、按時服藥、注意飲食、對較大患者的負面情緒進行及時的疏導和安慰、定期復查患者膽紅素的變化并及時對癥處理，在患者生長發育的過程中可能會出現營養不良、生長發育延遲等，要及時發現并給予積極處理。

六、關注生長發育問題

（一）近期疫苗接種

膽道閉鎖患者Kasai 手術后需使用激素、抗生素及保肝利膽藥物，且可能存在短期或長期的肝功能異常。 患者免疫功能較正常兒童偏低，更易感染麻疹、風疹等傳染病，術后疫苗接種也是急需關注的問題。 目前中國的疫苗說明書將“急性疾病、嚴重慢性疾病和慢性疾病急性發作期”明確列為接種禁忌證。 而在基層接種醫生的工作中，這些疾病的概念界限不清，造成了膽道閉鎖患者疫苗接種的困難［49］。 2019 年北京市順義區疾病預防控制中心經過研討會后擬定“CBA 兒童預防接種專家建議”針對膽道閉鎖患者疫苗接種提出新的見解：Kasai 手術后患者肝功能指標雖未達到正常值，停用抗生素3個月后可優先接種滅活疫苗；免疫功能正常者可接種減毒活疫苗；激素類藥物停藥1 個月后可接種滅活疫苗，停藥3 個月后可接種減毒活疫苗［50］。 患者膽管炎發病時發熱癥狀可能與疫苗接種后發熱偶合，家屬需注意觀察，如果出現高熱不退、黃疸等癥狀應及時就醫。

（二）遠期學習成長

BA 患者在嬰幼兒期發生神經發育遲緩的風險增加，低身高、低體重及腹水是影響膽道閉鎖患者智力、認知、語言及運動能力的危險因素［51］。 當患者出現生長延遲和（或）晚期肝病的并發癥時，臨床醫生應注意神經發育延遲的風險，并予嚴密監測適當干預。 另外，女性膽道閉鎖生存者妊娠并非沒有風險，必須監測妊娠情況以確保母子的健康和安全。

綜上所述，膽道閉鎖Kasai 手術后的綜合管理是一個較長期的過程，對改善患者整體預后至關重要。 雖然經驗表明良好的綜合管理可使部分患者獲得長期自體肝生存，但還是難以獲得真正的治愈［8，9］。 因此，有必要對膽道閉鎖術后患者終身密切隨訪，制定針對保護肝臟功能的個性化綜合管理措施、及時發現危及生命的并發癥，各個不同的團隊要密切合作、平穩銜接，才能保障膽道閉鎖術后患者的安全和健康。