骨卡波西型血管內皮細胞瘤1 例并文獻復習

羅 成 高志鵬 董 展 樓 躍

卡波西型血管內皮細胞瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的交界性血管腫瘤［1］。 其主要病理特征是進行性血管和淋巴管增生以及局部卡波西肉瘤樣改變，臨床特征主要包括：浸潤侵襲、局部壓迫以及一種稱為卡－梅現象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）的致命性消耗性凝血功能障礙［2，3］。 KHE 的發病率為0.71／100 000 ～0. 91／100 000，病死率為12%～30%［4，5］。 大多數KHE 伴有皮膚損害，表現為界限不清的紫色或紅色斑塊，較表淺的腫瘤常導致皮膚呈“皮革樣”硬結，皮膚溫度升高或出現紫癜或瘀斑，常伴有疼痛，而原發于骨且不伴有皮膚損害的病例十分罕見［6－8］。其臨床表現不典型，影像學表現不具特異性，診斷依靠組織活檢，臨床上漏診率及誤診率高。 本研究報道1 例跟骨KHE，并復習近20 年相關文獻，探討該病的臨床特征、病理特點、診療方法及預后等情況，以提高臨床醫師對該病的診治水平。

材料與方法

一、臨床資料

患者，女，1 歲3 天，因“左足腫脹6 個月”于2014 年11 月9 日收入南京醫科大學附屬兒童醫院骨科，專科體格檢查顯示：左足跟部腫脹，皮膚色澤未見異常，未見出血及破潰，觸痛明顯，局部皮膚溫度不高，未觸及明顯腫塊，無波動感，無血管搏動，左踝關節及左足各關節活動正常。 2014 年11 月7日左踝X 線檢查提示左跟骨骨質密度欠均勻，可見不均勻低密度影，未見明顯骨膜反應，周圍軟組織腫脹；2014 年11 月11 日左足CT 檢查提示左跟骨呈膨脹性改變，骨皮質變薄，可見不規則骨質缺損，跟骨內骨質密度不均勻增高，可見囊狀低密度區，左距骨骨皮質欠光整，局部骨質缺損，跟骨、距骨未見骨膜反應，周圍軟組織腫脹（圖1）；2014 年11 月12 日左足MRI 檢查提示左跟骨及距骨內斑片狀異常混雜信號影，以T1 高信號、T2 高信號為主，周圍軟組織腫脹（圖2、圖3）。 患者血常規、尿常規、大便常規、傳染病四項、乙肝五項和血生化結果正常，心電圖及胸片等檢查均未見明顯異常。 結合病史、體格檢查及輔助檢查初步診斷為左側跟骨病變。為進一步明確病變性質，于2014 年11 月28 日全身麻醉下行左側跟骨活檢術，手術取跟部外側切口，術中在跟骨外側面開窗2 cm ×2 cm，咬除少許骨質，見較多量血液涌出，使用刮匙刮取病變組織后送病理學檢查，局部骨蠟填塞后，縫合骨膜腱膜和皮膚切口。 病理診斷：卡波西型血管內皮細胞瘤。后因患者家長要求，轉外院接受西羅莫司口服治療（具體劑量不詳，無合并其他用藥）。 電話隨訪5 年6 個月，患者左足跟部腫脹消退，未及明顯觸痛，行走未見明顯不適。 2019 年8 月16 日復查左足MRI提示腫瘤組織明顯縮小，骨密度接近正常，未見腫瘤復發及轉移（圖4）。

二、病理檢查

病理檢查：肉眼可見灰紅色碎組織1.5 cm ×1 cm×0.3 cm，質硬。 鏡檢：少量纖維組織、脂肪組織及骨小梁，其間較多灶狀梭形細胞及毛細血管，部分組織出血。 免疫組化結果顯示：細胞表達CD34（ ＋）、CD31（ ＋）、Actin（部分＋）、Demin（ －）、D2-40（部分＋）、LCA（ －）、CD68（ ＋）、CD99（ －）、S-100（ －）、Ki-67（約10% ＋）（圖5 ～圖9）。

三、文獻檢索

公開發表的文獻檢索范圍為2020 年5 月前維普、萬方、中國知網、PubMed、MedLine 數據庫，檢索關鍵詞：卡波西型血管內皮細胞瘤、卡波西樣血管內皮細胞瘤、Kaposiform hemangioendothelioma。 剔除成人病例、非原發于骨的病例及無法獲得全文資料的兒童病例，共檢索到中英文文獻報道骨卡波西型血管內皮細胞瘤14 例。

圖1 骨KHE 患者足部CT 平掃圖 圖2 骨KHE 患者足部MRI T1 加權成像 圖3 骨KHE 患者足部MRI T2 加權成像 圖4 骨KHE 患者磁共振T2 加權成像（隨訪） 圖5 骨KHE 患者病理檢查結果（HE 染色，×20） 圖6 骨KHE 患者病理檢查結果（HE 染色，×40） 圖7 骨KHE 患者免疫組化結果提示CD31 陽性 圖8 骨KHE 患者免疫組化結果提示CD34 陽性 圖9 骨KHE 患者免疫組化結果提示D2-40 陽性Fig.1 CT foot scan of one case with KHE of bone Fig.2 MRI T1-weighted foot imaging of KHE of bone Fig.3 MRI T2-weighted foot imaging of KHE of bone Fig.4 MRI T2-weighted foot imaging （follow-up） of KHE of bone Fig.5 Pathologic slides （ ×20） HE staining of KHE of bone Fig.6 Pathologic slides （ ×40 high power fields） HE staining of our case with KHE of bone Fig.7 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD31 positive Fig.8 Immunohistochemical slide of KHE of bone was CD34 positive Fig.9 Immunohistochemical slide of KHE of bone was D2-40 positive

結 果

一、本例患者預后

電話隨訪5 年6 個月，患者左足跟部腫脹消退，無明顯觸痛。 2019 年8 月16 日復查左足MRI 提示，腫瘤組織明顯縮小，骨密度接近正常，未見腫瘤復發及轉移（圖4）。

二、文獻分析

文獻報道14 例骨KHE，結合本文1 例，共15 例患者，其資料見表1［8－17］。 男女比例為8 ∶7，年齡為10 ～168 個月，平均年齡為71.8 個月。 均經過病理檢查確診為骨KHE。 發病部位，長骨9 例（9／15，60%），不規則骨4 例（4／15，27%），且均位于脊柱，扁骨1 例（1／15，6.5%）位于肩胛骨，本文報道短骨1 例（1／15，6.5%）位于跟骨。 所有患者有臨床癥狀和陽性體征，11 例（11／15，73%）出現患處疼痛，5例（5／15，33%）可見局部腫脹，5 例（5／15，33%）觸痛明顯，7 例（7／15，47%）出現活動受限，4 例脊柱病變患者中，2 例（2／4，50%）出現脊柱側彎，1 例（1／4，25%）出現下肢跛行。 均未發現明顯的皮膚異常。 1 例（1／15，6.5%）鎖骨病變患者出現KMP。

15 例均接受至少1 種影像學檢查。 9 例行X線檢查，其中7 例（7／9，78%）提示溶骨性改變，3 例（3／9，33%）提示不同程度硬化，2 例（2／9，22%）提示骨密度欠均勻，1 例（1／9，11%）提示骨皮質變薄。11 例行CT 檢查，均提示溶骨性改變，7 例（7／11，64%）提示骨皮質變薄或破壞。 9 例行MRI 檢查，其中7 例（6／9，67%）病灶呈T1 低信號T2 高信號，1 例（1／9，11%）病灶呈T1 高信號、T2 高信號，1 例（1／9，11%）病灶呈T2 低信號，1 例（1／9，11%）僅局部骨質破壞，1例（1／9，11%）行增強MRI檢查，提示釓劑注入后病灶強化。 3 例接受骨掃描檢查，均提示病灶呈高攝取率。

表1 本例結合文獻復習報道的兒童骨KHE 的一般資料Table 1 General profiles of pediatric KHE of bone

15 例中有3 例未報道治療方式及隨訪情況，其余12 例診療情況見表2，其中6 例（6／12，50%）接受病灶廣泛切除治療，2 例（2／12，17%）接受西羅莫司口服治療，1 例（1／12，8%）接受長春新堿化療，1例（1／12，8%）接受沙利度胺和塞來昔布口服治療，1 例（1／12，8%）脊柱病變患者僅接受脊柱融合固定術，1 例（1／12，8%）鎖骨病變患者未接受任何治療。12 例接受治療的患者隨訪6 ～186 個月，平均隨訪時間為45.9 個月，其中7 例（7／12，58%）臨床痊愈（癥狀體征消失，影像學結果陰性，未見腫瘤復發、進展或轉移），5 例（5／12，42%）帶瘤生存（癥狀體征緩解或消失，影像學結果提示病灶穩定或縮小，未見腫瘤進展或轉移）。 7 例臨床痊愈患者隨訪6～186 個月，平均隨訪時間52.9 個月，包括接受手術治療者6 例（6／7，86%），長春新堿化療者1 例（1／7，14%）。 5 例帶瘤生存患者隨訪8 ～66 個月，平均隨訪時間35.8 個月，包括接受西羅莫司口服治療者2 例（2／5，40%），接受沙利度胺和塞來昔布口服治療者1 例（1／5，20%），接受脊柱融合固定術者1 例（1／5，20%），未接受任何治療者1 例（1／5，20%）。

表2 12 例患者治療方式及隨訪結果分析Table 2 Treatment options and follow-up results of 12 children

討 論

KHE 是一種罕見的交界性血管腫瘤，具有局部侵襲性，通常在嬰兒期或兒童早期被診斷，由Zukerberg 等在1993 年首先報道［1，18］。 KHE 的病因尚不明確，其主要病理特征是進行性血管和淋巴管增生，以及局部卡波西肉瘤樣改變，其臨床特征主要包括：浸潤侵襲、局部壓迫以及一種稱為卡－梅現象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）的致命性消耗性凝血障礙［2，3，19，20］。 KMP 是導致KHE 患者死亡的主要原因之一，由Kasabach 和Merritt 在1940 年首先報道，約70%的KHE 伴KMP［19，21］。 有研究表明，無論患者是否有KMP 病史，手術或創傷均可引起KMP［22］。 有報道稱，KHE 患者在接種疫苗后不久，出現病變迅速擴大并發生嚴重的KMP［23］。 一項回顧性研究發現，原發于骨的KHE 患者發生KMP 的概率較低，而廣泛浸潤皮膚、軟組織、肌肉的KHE 患者更容易發生KMP［4］。 本例報道結合文獻復習也證實了這一觀點，15 例中僅1 例發生KMP，且接受手術治療的6 例均未發生KMP。

目前，關于KHE 流行病學的文獻較少，其發病率為0.71／100 000 ～0.91／100 000，病死率為12%～30%［4，5］。 無癥狀的KHE 因缺少病理結果很少被確診，且病變范圍小的非典型KHE 常被誤診為嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）或其他血管病變，因此KHE 的實際患病率和發病率很可能比現有文獻報告中所顯示的要高［19，24］。 早期研究認為KHE 的發病沒有性別差異，然而近期的大樣本回顧性研究表明，男童發病多于女童［25，26］。 KHE 的臨床表現多種多樣，這取決于病變的大小、位置、是否浸潤深部組織和重要器官以及相關并發癥［4，24］。 75%KHE 發生于皮膚，90%KHE 患者在生后第一年內發病，并且有50%的病例在出生時就發現存在皮膚病變［4，24］。 KHE 的皮膚損害表現為界限不清的紫色或紅色斑塊，較表淺的腫瘤常導致皮膚呈“皮革樣”硬結，皮膚溫度升高或出現紫癜或瘀斑，常伴有疼痛［6，7］。 有研究表明，繼皮膚和軟組織之后，骨是KHE 第三常見的受累結構，因為50%以上的KHE病變會累及深筋膜以下組織，但原發于骨且不伴有皮損的KHE 十分罕見［6－8］。 與常見部位KHE 不同，骨KHE 的發病年齡更晚，且臨床表現主要為疼痛、腫脹、活動受限以及脊柱側彎等，而非典型皮損［3，27］。 本例KHE 原發于跟骨，且不伴有典型皮損，國內外未見報道，結合文獻復習，僅有15 例骨KHE 的詳細報道，發病年齡晚（中位發病年齡75 個月，平均發病年齡71.8 個月），均未見典型皮損，臨床表現為疼痛、腫脹、活動受限以及脊柱側彎等。

多種影像學檢查手段可應用于骨KHE 的診斷和評估［28］。 超聲是一種適用于局部淺表病變的檢查方法，盡管在觀察腫瘤全貌和確定多發病灶方面不及CT 和MRI 等影像學檢查，但其具有清晰顯示腫瘤血供的優勢，難以發現KHE 的深部浸潤［29］。MRI 對軟組織具有高分辨率，使其成為KHE 首選的影像學檢查方法，無論增強與否，其在明確病變的形狀、大小、與周圍組織的關系以及評估治療效果方面，具有重要價值。 在MRI 中，KHE 通常表現為邊界模糊的團塊狀或彌漫性低密度影，T1 成像中表現為等信號，T2 成像中表現為高信號［30］。 在CT中，可見KHE 腫塊呈現團塊狀或彌漫性低密度影，與周圍組織分界不清，增強掃描可見明顯強化，有些病灶可見供血動脈擴張［31］。 Bsisu 等［9］指出，在骨掃描檢查中，骨KHE 表現為灌注期和血池期的高攝取率以及延遲期的輕度高攝取率，這可能是由KHE 的本質（進行性血管和淋巴管增生）所決定。本例患者接受了X 線、CT 和MRI 檢查，結果與以往文獻報道基本相符，但缺乏特異性，未行超聲和骨掃描，對淺表和多發病灶的評估存在不足。 結合文獻復習，骨KHE 的影像學特點可總結為：X 線檢查提示溶骨性改變、骨密度欠均勻；CT 檢查提示溶骨性改變、骨皮質變薄或破壞；MRI 檢查提示病灶呈T1 低信號、T2 高信號；骨掃描提示病灶呈高攝取率。

Zhu 等［14］研究表明，骨KHE 的臨床表現及影像學表現不具特異性，往往需要進行廣泛的鑒別診斷，給確診和進一步治療帶來困難。 對于診斷不明確、臨床表現不典型和發病位置罕見的病例，應考慮盡早活檢并行病理學檢查［32］。 KHE 的組織學特征是由梭形內皮細胞組成圓形融合性結節，向周邊浸潤性生長。 這些紡錘形內皮細胞排列形成畸形的淋巴管和含有紅細胞的裂隙樣血管腔，同時伴有血小板血栓、嗜酸性玻璃樣變和含鐵血黃素沉積［2］。 免疫組化染色顯示，KHE 組織表達血小板－內皮細胞黏附分子（CD31）、高度糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白（CD34）、唾液酸糖蛋白（D2-40）、淋巴管內皮透明質酸受體-1（LYVE-1）和同源異型盒轉錄因子（Prox-1），不表達葡萄糖轉運蛋白-1（Glut-1）和人皰疹病毒-8（HHV-8）［2，33］。 骨KHE 易與IH 混淆，后者是最常見的骨血管瘤之一，免疫組化染色顯示，IH 組 織 不 表 達D2-40， 而 表 達Glut-1， 可 供 鑒別［2，15］。 HHV-8 陰性有助于骨KHE 與卡波西肉瘤的鑒別［34］。 本例患者入院之初便接受組織活檢，其病理學檢查和免疫組化結果與既往報道相同。 結合文獻復習，15 例均通過活檢和病理檢查明確診斷，證實其為確診骨KHE 的金標準。

骨KHE 具有局部侵襲性，輕則表現為疼痛、腫脹及活動受限，重則可能導致關節攣縮或脊柱側彎等，嚴重影響生活質量，選擇有效的治療方式并早期介入對其預后尤為重要［8，27］。 骨KHE 的首選治療方式是完整的手術切除，當藥物治療有效時，手術也可作為輔助治療方式，以緩解腫瘤迅速生長帶來的癥狀［8］。 本例結合文獻復習，6 例接受手術治療，隨訪結果提示均達到臨床痊愈。 全部7 例臨床痊愈患者中，僅1 例接受非手術治療（長春新堿化療），證實了手術治療對于骨KHE 的良好效果。

以往，對于無法完整切除的骨KHE，皮質醇和長春新堿是首選治療方式［8，9］。 皮質醇的治療周期和療效因人而異，為避免長期應用的副作用，推薦在合適的時機盡快停藥（一般在1 個月內）［35，36］。長春新堿的治療周期通常持續4 ～5 個月，神經毒性和血液毒性為其主要的副作用［8，9］。 近年來，西羅莫司的出現開啟了KHE 藥物治療的新里程，在復雜性KHE 的治療中取得了良好的療效，其治療的有效性依賴于穩定的血藥濃度，主要副作用包括免疫抑制、轉氨酶升高、高脂血癥、黏膜炎、卡介苗接種失敗、輕度血小板增多、中性粒細胞減少、頭痛等［37－39］。 除此以外，有文獻報道普萘洛爾、干擾素、環磷酰胺等藥物也可用于卡波西樣血管內皮瘤的治療［37］。 本例明確診斷后未接受手術治療，于外院接受西羅莫司口服治療，隨訪結果提示癥狀緩解，影像學復查提示帶瘤生存。 結合文獻復習，共4 例接受藥物治療，其中西羅莫司2 例（帶瘤生存），長春新堿1 例（臨床痊愈），沙利度胺聯合塞來昔布1例（帶瘤生存）。 藥物治療骨KHE 的指征、方式及效果，尚需通過多中心大樣本前瞻性研究加以規范和證實。

綜上所述，KHE 是一種罕見的交界性血管腫瘤，具有局部侵襲性，通常在嬰兒期或兒童早期被診斷，KMP 是其主要致死原因。 原發于骨且不伴有典型皮損的兒童KHE 極為罕見，其臨床表現及影像學表現均不具特異性，早期行活檢術并借助病理學檢查和免疫組化方法有助于確診此病。 腫瘤完整切除的患者預后良好，提示手術切除目前可作為根治兒童骨KHE 的首選方式。 藥物治療兒童骨KHE的指征、方式及效果，尚需通過多中心大樣本前瞻性研究加以規范和證實。