膽道閉鎖Kasai 手術后自體肝生存時間小于2 年的危險因素分析

吳曉霞 任紅霞 靳園園 張 暉 劉文躍

膽道閉鎖是（biliary atresia，BA）是新生兒期及嬰兒期梗阻性黃疸的常見病因之一，以肝內、肝外膽管進行性炎癥和肝纖維化為特征，如不及時治療，一般會在2 歲內死亡。 Kasai 手術即肝門－空腸吻合術，其作為BA 的首選治療方案，能改善部分肝外膽道梗阻患者的膽汁引流、延長自體肝生存（native liver survival，NLS）時間，但仍有40%～50%患者Kasai 手術后2 年內因肝硬化最終需行肝移植手術［1－3］。 而Kasai 手術后時間大于等于2 年且黃疸消退的患者可攜自體肝長期生存［4，5］。 BA 患者Kasai 手術后NLS 時間不足2 年的危險因素仍不明確，本研究回顧性分析124 例BA 患者Kasai 手術后的臨床及隨訪資料，分析影響Kasai 手術后2 年NLS率的危險因素，為Kasai 手術后評估預后提供循證醫學證據。

材料與方法

一、研究對象

回顧性分析2009 年1 月至2017 年6 月在山西省兒童醫院新生兒外科行Kasai 手術的BA 患者臨床及隨訪資料。 設定隨訪觀察起始時間為行Kasai手術日，截止時間為2019 年7 月31 日。 研究對象納入標準： ①經術中探查、膽道造影確診為BA 并行Kasai 手術的患者； ②手術由同一團隊實施。 排除標準：圍手術期死亡病例、隨訪觀察期間因意外傷害死亡者。 收集BA 患者性別、手術年齡、NLS 時間、術后抗生素和激素使用方案、術后早期膽管炎和術后黃疸消退等情況。

二、相關定義

膽管炎診斷標準為無其他部位感染的發熱（體溫超過38.5℃），大便顏色變淺，黃疸加重，感染指標升高［6］。 早期膽管炎定義為Kasai 手術后4 周內發生膽管炎。 NLS 時間定義為Kasai 手術日起至患者死亡或行肝移植手術日或2019 年7 月31 日。 死亡定義為隨訪觀察期間因BA 相關并發癥（如上消化道出血、肝衰竭、門靜脈高壓癥等）而死亡者。 隨訪觀察期間死亡、因BA 相關并發癥行肝移植和失訪者均歸入死亡組，其中失訪者NLS 時間定義為Kasai 手術日起至最后一次隨訪時間。 巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染定義為血CMV IgM 陽性或CMV DNA 陽性，二者結果不一致時以CMV DNA陽性為準。 術后黃疸消退定義為術后3 個月內患者血清總膽紅素水平低于20 μmol／L。

三、分組

根據術后NLS 時間是否＜2 年分為死亡組（n＝78）和生存組（n＝46）。 根據Davenport［7］BA 分類將BA 患者分為孤立型、CMV 相關型、合并畸形型及囊腫型。 根據手術日齡分為≤45 天組、45 ～90 天組和≥90 天組。 根據術后預防性應用抗生素種類分為頭孢類組和碳青霉烯組；根據術后激素使用方案分為低劑量組（術后5 ～7 d 開始靜脈滴注甲基強的松龍20 mg／d，每3 d 減量至5 mg，每次減少5 mg，再予以口服甲潑尼龍1 mg·kg－1·d－1，連續使用8 ～12 周）和高劑量組（術后開始靜脈滴注甲基強的松龍10、8、6、5、4、3、2 mg·kg－1·d－1，共滴注7 d，再予口服甲潑尼龍1 mg·kg－1·d－1，連續使用8 ～12周）［7］；根據術后3 個月黃疸是否消退分為黃疸未消退組和黃疸消退組；根據術后1 個月內是否發生膽管炎分為早期膽管炎組和無早期膽管炎組。

四、統計學方法

應用IBM SPSS 22.0 進行數據的整理與分析。采用Kaplan-Meier 法計算不同分組的平均NLS 時間，繪制生存曲線并進行Log-rank 檢驗。 將Cox 回歸變量通過統計中篩選變量的方法逐個引入，對每一步擬合模型結果進行檢驗，篩選BA 患者Kasai 手術后影響2 年NLS 時間的危險因素。 以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

本研究共納入125 例行Kasai 手術的BA 患者，剔除1 例圍手術期死亡者，最終納入124 例BA 患者。 2 年NLS 生存組46 例，死亡組78 例，其中失訪9 例，失訪率7.26%。 2 年NLS 率為37.10%，平均NLS 時間49.47（95%CI：39.25 ～59.69）個月，NLS時間總生存曲線見圖1。

一、NLS 時間的單因素分析結果

表1 顯示是否合并早期膽管炎及術后3 個月黃疸是否消退是影響BA 患者術后2 年NLS 的因素（P＜0.05）。 早期膽管炎組平均NLS 時間為69.17（95%CI：47.79 ～90.55）個月，2 年NLS 率53.3%，無早期膽管炎組平均NLS 時間為41.90（95%CI：30.94 ～52.87）個月，2 年NLS 率31.9%，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。 術后3 個月內黃疸消退組平均NLS 時間為99.71（95%CI：81.78 ～117.65）個月，2 年NLS 率78.6%，術后3 個月內黃疸未消退組平均NLS 時間為29.31（95%CI：20.78 ～37.84）個月，2 年NLS 率25.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。

圖1 124 例BA 患者Kasai 手術后生存曲線 圖2 是否合并早期膽管炎BA 患者生存曲線 圖3 術后3 個月黃疸是否消退BA 患者生存曲線Fig.1 Survival curve of 124 BA cases after Kasai operation Fig.2 Survival curves of early cholangitis and non-early-cholangitis groups Fig.3 Survival curves of jaundice clearance and failure of jaundice clearance groups at Month 3 post-operation

表1 BA 患者Kasai 手術后2 年NLS 時間的單因素分析Table 1 Results of univariate survival analysis of NLS time

表2 NLS 時間小于2 年危險因素Cox 模型分析結果Table 2 Results of risk factors of NLS time ＜2 years

二、NLS 時間的多因素Cox 回歸分析

多因素Cox 比例風險模型分析結果顯示，術后3 個月內黃疸未消退組患者NLS 時間小于2 年的風險是黃疸消退患者的5.65（95%CI：2.45 ～13.04）倍，見表2。 未發現早期膽管炎、手術年齡、抗生素方案、激素方案和CMV 感染與2 年NLS 時間有關。

討 論

在過去的60 年里，隨著Kasai 手術的廣泛應用，BA 患者NLS 率和生存時間都得到了明顯改善。意大利學者報道BA 患者Kasai 手術后5 年、10 年、20 年和40 年NLS 率分別為41%、32%、17.8%和14.9%［8］，英國5 年、10 年NLS 率分別為46%和40%［9］，日本20 年NLS 達49%［10］。 而我國大陸地區Kasai 手術后長期NLS 率不容樂觀，2 年NLS 率僅約50%［1，11］。 本組病例中2 年NLS 率僅為37.1%，分析原因： ①本研究中約7.26%失訪患者（并非全部死亡）歸于死亡組，降低了2 年NLS 率； ②在我省家長對BA 的認識程度低、依從性差，Kasai 手術后有很大一部分家長對術后繁瑣的治療和高昂的醫療費用望而卻步。

盡管Kasai 手術提高了BA 患者的NLS 率，但長期預后卻難以預測。 研究報道與BA 患者Kasai手術后NLS 率和生存時間相關的因素有手術時年齡［12］、術后黃疸消退［12］、肝門部膽管直徑［13］、術后天冬氨酸轉氨酶與血小板比值（AST to platelet ratio index，APRi）［13］、膽管炎［14］、激素治療［15］、膽管反應［16］及手術方式［17］等。 目前Kasai 手術后黃疸消退似乎是一個公認的與預后相關的因素［5，11，18］。 成功的Kasai 手術后肝外膽道梗阻解除，膽汁淤積及匯管區炎癥減輕、膽流恢復，膽汁酸對膽管上皮細胞的損傷減輕，從而延緩肝纖維化進程，提高BA 患者NLS 率［19］。 本研究結果同樣提示78.6%術后3個月內黃疸消退患者NLS 時間≥2 年，而術后3 個月內黃疸未消退患者2 年NLS 率僅25%。 雖然術后3 個月黃疸未消退是2 年NLS 的獨立危險因素，但是術后血清膽紅素即使下降至正常參考值范圍，進行性肝纖維化的風險亦會隨著術后膽紅素水平的變化而變化，術后膽紅素水平是BA 患者肝纖維化進展的一個強有力的NLS 時間預測因子［20］。

膽管炎是Kasai 手術后最常見的并發癥，術后膽汁引流不暢或膽汁淤積增加了細菌感染的風險，可導致膽管炎的發生［21］。 膽管炎高發于Kasai 手術后1 ～2 年，可能導致進行性肝硬化、門靜脈高壓、嚴重的胃食管出血和持續的膿毒癥。 而反復發作膽管炎者膽汁引流差，NLS 時間短，肝移植率高［14，20］。諸多研究者強調，為最大限度地提高Kasai 手術的成功率，加強早期膽管炎的防治顯得尤為重要［22］。盡管采取改良術式如延長肝支腸管長度、設計反流瓣等及術后大劑量的激素沖擊治療、預防性應用抗生素等諸多措施來降低膽管炎的發生率，但膽管炎的發生率仍居高不下，且成年時期仍有20%發生膽管炎。 有文獻報道早期膽管炎與預后及晚發膽管炎并無相關性［21，23］。 本研究中早期膽管炎發生率為24. 19% （30／124），雖然早期膽管炎組的2 年NLS 率及生存曲線優于術后無早期膽管炎的患者，但Cox 回歸分析提示早期膽管炎并不是影響NLS時間的危險因素。 其可能的原因： ①早期膽管炎一般系術后住院期間發生，治療相對及時，避免了院外發生膽管炎時治療不及時而導致膽管炎癥進行性加重、膽汁引流不暢、加重肝纖維化進程； ②由于缺乏術后頻發膽管炎的數據，結果可能存在一定的偏倚。 本研究同時發現術后不同抗生素方案及激素方案之間自體肝生存率無明顯差別，提示術后使用抗生素和激素方案尚需進一步多中心隨機對照研究以制定更規范化的治療方案。

本研究系回顧性研究，尚未分析Kasai 手術時肝纖維化程度及頻發膽管炎與預后的相關性，結果可能存在一定偏倚，僅為臨床評估Kasai 手術后患者的預后提供本中心的循證醫學證據，即術后3 個月內黃疸未消退是Kasai 手術后NLS 時間小于2 年的獨立危險因素。 而術后黃疸消退預測NLS 時間的靈敏度和特異度尚需進一步研究。