土三七致肝損傷合并肝小靜脈閉塞病1例并文獻復習

張敏，李倩

(皖南醫學院弋磯山醫院，安徽 蕪湖 241001)

藥物性肝損傷是指使用各種處方藥或非處方藥導致的肝臟損傷，包括化學藥物、生物制劑、中藥、保健品和膳食補充劑，被定義為化學物質導致的肝臟損害[1]。土三七為菊科菊三七屬植物，具有活血化瘀、消腫止痛的功效。在我國的云南、四川等地居多，民間偏方多作為日常保健品、創傷止痛、活血化瘀之用。但其內含有的吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PAs)可對肝臟、肺以及神經系統有毒性作用[2]。據統計，發達國家藥物性肝損傷的發病率在十萬分之一到五千分之一之間，常見藥源包括非甾體類抗炎藥、抗生素，其中對乙酰氨基酚導致的急性肝衰竭約占50%[3]。我國相關醫療單位的統計數據顯示藥物性肝損傷約占肝損傷總住院患者的20%，中藥占比最高(23%)，其余為抗生素(17.6%)、抗腫瘤藥物(15%)、激素(14%)、心血管類藥物(10%)、非甾體類抗炎藥(8.7%)、免疫抑制劑(4.7%)和鎮靜藥(2.6%)[4]。中藥導致的高發病率與以下幾點相關[5]。首先，中藥多為湯劑，其成分復雜，致肝損傷的具體藥物來源很難測定；其次，許多中草藥和民間偏方無臨床安全性測試就被廣泛使用；最后保健品和膳食補充劑市場繁雜，購買途徑容易、多樣。就目前而言，藥物性肝損傷的發病率呈現出逐年上升的趨勢，已成為重大公共衛生問題。藥物性肝損傷作為最常見的藥物副作用之一，其病因多樣，臨床表現復雜，與其他肝臟疾病難以區分，嚴重時可以導致急性肝衰竭甚至死亡。但目前缺乏簡便、特異的檢測指標，對臨床醫師的診療工作提出了巨大的挑戰。有鑒于此，美國胃腸病學學會在2014年首先發布了關于藥物性肝損傷的診療指南。中國肝病學會也起草并不斷更新了一份指南，旨在規范我國藥物性肝損傷的診治[1]257-274。一方面我國人口基數大，使用的藥物數量和種類相對較多、獲得藥物的途徑多樣且藥物濫用現象嚴重。另一方面，人們對于藥物的安全性認識不足均使我國藥物性肝損傷的發病率不斷上升[6]。為了強化臨床醫師對藥物性肝損傷的認識，避免診療誤區，現對我科收治的1例因服用土三七導致藥物性肝損傷的患者進行如下回顧報道。

1 病例資料

患者，男，64歲，曾因畏寒、發熱、腹脹半月余至當地縣級醫院就診，明確診斷為血吸蟲性肝病，經治療肝功能正常后好轉出院。因聽信當地偏方以土三七泡酒每日飲用有保肝之效(藥材經我院藥劑科鑒定為菊科植物菊三七的根莖，又稱土三七，具有活血化瘀之效)?；颊呙咳罩形?、晚上飯前分別飲用藥酒約200 g。20多天前突然出現腹脹，無其他不適癥狀?；颊咦杂X不影響日常生活，未予重視并堅持服用藥酒。后癥狀逐漸加重不能耐受，且出現腹痛、惡心、食欲下降及胸悶，遂至當地醫院就診，行胃鏡檢查未見明顯異常，查腹部B超示：腹腔大量積液。經保肝、利尿治療后癥狀不能緩解，且有繼續加重的趨勢，為進一步診治轉至我院?；颊叻裾J近期有外出旅游史和自行使用其他藥物的情況，否認慢性病及傳染病史。入院詢問病史后囑患者立即停用藥酒。

體格檢查：皮膚粘膜無黃染，鞏膜輕度黃染，淋巴結無腫大。腹膨隆、廣泛壓痛，肝臟超過肋緣2 cm、下緣飽滿，脾肋下未及，聽診腸鳴音正常。實驗室檢查：白蛋白31.7 g/L、總膽紅素42.92 μmol/L、谷草轉氨酶224 U/L、谷丙轉氨酶290 U/L，患者白細胞數、血小板數正常，紅細胞3.78×1012/L、血紅蛋白110 g/L，凝血酶原時間15.2 s，國際標準化比值1.32，凝血酶原時間活度62%，CA125 671 U/mL。腹部CT檢查示：肝臟彌漫性低密度改變，增強后呈地圖樣改變，考慮炎性改變可能；腹盆腔積液。腹部MRI顯示病灶主要位于匯管區，沿肝靜脈、膽管走行分布，3支肝靜脈明顯變細、門靜脈正常，見圖1。結合患者服用藥酒史，根據中華醫學會對肝小靜脈閉塞病的專家共識診斷標準對患者做此初步診斷。因患者癥狀嚴重不能耐受，先行腹腔置管引流改善癥狀?？紤]為藥物性肝損傷，予以異丙草酸鎂保肝、抗生素抗感染及營養支持治療，針對肝小靜脈閉塞病予以低分子肝素抗凝，在初步診斷確立、已積極采取相關治療措施的基礎上需排除其他可能的病因。包括：(1)病毒性肝炎：患者肝炎全套示乙肝疫苗接種后獲得抗體，既往戊肝感染史已處于恢復期，排除病毒性肝炎可能；(2)自身免疫性肝炎：患者免疫全套均陰性予以排除；(3)消化系統惡性腫瘤：患者為老年男性且腫瘤指標CA125輕度升高，但腹水常規、生化送檢均為漏出液且多次送檢脫落細胞均未見癌細胞?；颊咧委? w余后癥狀明顯改善，復查肝功能：谷草轉氨酶74 U/L、谷丙轉氨酶70 U/L、總膽紅素28.69 μmol/L。由于肝功能指標明顯下降且患者自覺無癥狀，予以出院帶藥，囑其1個月后復查。后門診隨診肝功能完全正常，患者痊愈，見圖2。

A、B、C代表三支肝靜脈明顯變細；D代表病灶主要位于匯管區

圖2 入院后患者肝功能指標變化趨勢圖

2 討 論

肝小靜脈閉塞病又名肝竇阻塞綜合征(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，其最早的報道可追溯至1920年，是指由各種原因導致的肝小靜脈、肝血竇和小葉間靜脈內皮細胞水腫變性、 壞死、脫落形成微血栓栓塞血管，以肝臟腫大、黃疸、腹水為主要臨床表現的一種肝臟血管性疾病[7]。該病預后差、病死率高、治療手段有限[8-9]。在西方國家致病原因主要與骨髓造血干細胞移植相關；在我國主要與服用相關中藥制劑相關，土三七相關制劑為其中最常見最突出的致病因素且相關報道逐年增多，占比高達50%～96.3%[10-11]。由于不正規的服用以及沒有嚴格的醫學監測和質量把控，發病群體多為農民及無業人員，常常在引發嚴重臨床癥狀后才就醫救治[12]。相關研究表明，肝小靜脈閉塞病患者44%以上可完全康復，約23%死于肝功能衰竭[13]。土三七對肝臟的毒性作用機制尚未完全明確。本病例中患者肝損傷的發生機制主要與以下幾點相關：首先，不飽和型PAs經胃腸道吸收入血轉運至肝臟在肝細胞內經肝臟細胞色素P-450代謝后形成脫氫吡咯烷生物堿(dehydropyrrolizidine alkaloids，DHPAs)再進一步轉化為脫氫裂堿(dehydroretronecine，DHR)。這兩種物質會影響機體蛋白質和核酸的正常代謝從而誘使肝竇內皮細胞、庫普弗細胞等竇狀隙內皮細胞的死亡，這些死亡的細胞形成栓子阻塞相關血運，最終可致肝臟微循環障礙[14-16]。其次，有相關實驗指出通過消耗谷胱甘肽導致肝竇和小靜脈的內皮細胞DHPAs、DHR的損傷更加敏感從而使肝小靜脈變細、阻塞致肝淤血、纖維化等[17-18]。最后，肝損傷后凝血功能的異?？赡芤矃⑴c肝細胞的損傷、纖維增生。有相關文獻指出[19]，土三七泡酒比泡水對肝臟毒性更高，高濃度的水煎液肝臟毒性明顯高于低濃度的水煎液[20]。因此本例患者肝損傷更為嚴重。幸運的是，本病例患者肝損傷僅處于中度，治療效果顯著。

藥物性肝損傷的具體發生機制復雜，到目前為止尚未得到完全認識。但基本可以歸納為藥物本身及其代謝產物的直接損害以及肝細胞有害因子和保護因子的失衡。藥物本身及其代謝產物導致的直接肝損傷具有劑量依賴性和可以被復制的特點，并可進一步經免疫和炎癥反應引起氧化應激最終通過各種分子機制導致肝細胞損傷，如內質網應激反應可以促進藥物性肝損傷的進程[21]。而特異性的肝損傷已知的機制主要包括基因多態性導致的相關代謝酶和轉運蛋白功能的異常[22]。另外，人白細胞抗原多態性使肝臟對肝損藥物更易產生適應性免疫反應從而引起肝臟損傷。

雖說肝穿刺活檢是診斷肝小靜脈閉塞病的金標準。但患者常常伴有腹水和凝血功能異常，患者往往難以接受創傷性的檢查和導致出血、局部感染擴散等風險[23]。近年來，與藥物性肝損傷相關的血清學標志物被不斷發現和報道。如細胞角蛋白18凋亡片段(CK-18Fr)、人可溶性腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體等(sTRAIL)。但這些新型標志物對于診斷藥物性肝損傷的特異性較差，還需要大量資料來驗證其的臨床價值[24]。隨著影像技術的不斷發展，HOVD患者往往具有較典型的影像學特點，如肝實質密度減低，延時期肝實質內呈“地圖樣”強化，肝臟密度不均勻減低，肝靜脈顯示不清或不顯影[25]。因此臨床診斷多結合臨床表現及影像學結果[26-27]。另外，在藥物性肝損傷中，肝細胞、膽管上皮細胞和肝內血管上皮細胞是主要受損細胞。在絕大多數的藥物性肝損傷患者中，僅個別病例病理改變與已知藥物相符，因此通過病理檢測來與其他類型的肝損害相鑒別具有重要的意義。

藥物性肝損傷的患者中，有肝病病史的患者超過6%，從而導致診斷為原先肝病的復發或加重的誤診率大大提高[19]1024-1026。因此全面的詢問患者用藥史和排除其他原因所致的肝損傷對于建立藥物性肝損的診斷具有重要的意義。目前國際公認的HVOD診斷標準是Seatile標準和Baltimore標準[28]。由于國內HVOD病因主要以服用PAs植物引起者居多，因此，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組參照以上標準，制定了《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年，南京)》診斷標準[29]：患者有 PAs藥物服用史，且存在以下3項或通過病理確診：(1)腹脹和(或)肝區疼痛、肝大和腹水；(2)TBIL升高或其他肝功能異常；(3)典型CT或MRI表現。有文章指出HVOD需著重注意與布加綜合征、急性重型肝炎以及肝硬化失代償期相鑒別[30]。在本病例中，雖然因患者拒絕接受相關有創檢查缺乏病理學資料，通過結合我們對照此診斷標準可明確診斷。同時經治療后患者相應的癥狀、體征迅速好轉，病情控制良好等預后情況亦可逆向診斷。

本篇報道的病例隨著人們對健康認識的不斷提高逐漸減少，但對臨床醫生來說，在原有肝炎、自身免疫性肝病史或其他肝臟疾病的患者中建立準確的臨床診斷至關重要。值得注意的是，在本病例中患者服用土三七的同時有飲酒史、既往有血吸蟲肝病史且患者為老年男性，腫瘤指標異常，需要通過相關檢驗、檢查以排除相關肝損疾病，切忌因思維定勢而導致漏診。在建議患者停用藥酒和積極的保肝、抗凝等治療后，患者轉氨酶下降迅速，進一步提示土三七為造成肝損害的病因。在這種情況下，停用肝損藥物是解決肝損傷至關重要的一步。同時希望通過此文加強民眾對安全使用土三七等民間偏方的意識，最大程度的降低此類事件的發生。在中草藥制劑發揚光大的同時使其不良反應最小化。