小而密低密度脂蛋白膽固醇與急性腦梗死的相關性

田田，劉峻峰，文芮，閔連秋

(1.錦州醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 錦州 121000；2.西豐縣中等職業技術專業學校，遼寧 鐵嶺 112400；3.唐山市人民醫院，河北 唐山 063000)

動脈粥樣硬化所致不穩定斑塊是缺血性卒中重要的危險因素[1]。血脂異常作為動脈粥樣硬化這一血管炎癥性病變的觸發因子，其在動脈粥樣硬化和心腦血管病的發生中作用顯著[2]。《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》一致認為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高是動脈粥樣硬化發生的根本原因，并將其作為降低動脈粥樣硬化和心腦血管病風險降脂治療的靶指標[3]。但臨床中大多數心腦血管病患者發病時血漿LDL-C水平并無異常，且接受降脂治療并達標者亦有復發甚至死亡的風險。對此，越來越多的證據表明，LDL-C的小顆粒亞組即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sd-LDL-C)的致動脈粥樣硬化作用更加顯著，其對心血管病的預測價值高于LDL-C[4]。同時，sd-LDL-C與腦血管病的相關問題也日益受到國內外研究者的關注，但因國內sd-LDL-C的檢測尚未全面普及，有關sd-LDL-C與急性腦梗死之間關系的臨床研究尚少。

本研究旨在探討sd-LDL-C及其他相關指標與急性腦梗死的關系、以及sd-LDL-C與其他相關指之間的相關性，評估sd-LDL-C在急性腦梗死發生發展中的作用及其與梗死病灶大小之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

收集2018年11月至2019年12月在我院神經內科住院的發病48 h內的急性腦梗死患者為研究組；選擇同期在我院體檢中心的健康體檢者為對照組，其年齡和性別與研究組相匹配。研究組根據病灶大小進一步分成兩個亞組[6]：大病灶組(MRI和/或DWI提示新發病灶的最大直徑>4 cm)和小病灶組(MRI和/或DWI提示新發病灶的最大直徑≤4 cm)。

1.2 納入標準

(1)所有研究組患者均在發病48 h內于我院經頭部CT檢查排除腦出血，經 MRI-DWI檢查證實為腦梗死急性期，診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018版》[5]666-682；(2)對照組的納入需經過問診和輔助檢查篩選排除患有肝腎功異常、高脂血癥、心腦血管病、腦血管病家族史和其他動脈粥樣硬化相關疾病者；(3)所有納入者均未接受任何降脂治療。

1.3 排除標準

(1)其他類型的腦血管病如短暫性腦缺血發作、腦栓塞、腦出血、蛛網膜下腔出血、腦血管畸形等；(2)心臟病如心房纖顫、先天性心臟病等；(3)資料不全者；(4)患有嚴重的全身性疾病如膠原病、內分泌和代謝性疾病(糖尿病除外)、炎癥、腫瘤、肝臟或腎臟疾病者；(5)既往腦梗死病史；(6)近期服用降脂藥或任何可能影響血脂藥物者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 對所有的入選對象詳細詢問一般情況、生活方式、腦血管病危險因素、既往史及既往用藥情況，記錄年齡、性別、身高、體重、糖尿病及高血壓病史，根據公式BMI = 體質量/身高2(kg/m2)，計算體質量指數(body mass index，BMI)。

1.2.2 一般生化指標 研究組患者均在入院當天22：00后禁食水，于次日清晨采取肘靜脈血，對照組于體檢當日采血，所有血標本統一送至我院檢驗科，指標正常值范圍亦參考該實驗室標準。準確記錄檢驗結果血清sd-LDL-C、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HCY等生化指標。根據公式[7][non-HDL-C = TC-HDL-C]計算非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)，并計算sd-LDL-C在LDL-C中所占的比值，即sd-LDL-C/LDL-C。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組間一般臨床資料和實驗室指標的比較

研究組入選患者136例，其中男性74例、女性62例，平均年齡為(65.40 ± 10.47)歲；對照組入選者136例，其中男性75例、女性61例，平均年齡為(63.60 ± 9.28)歲。兩組在性別(χ2=0.015，P=0.903)和年齡(t=1.502，P=0.134)方面的比較均無顯著性差異；研究組患者的TC、TG、LDL-C、sd-LDL-C、non-HDL-C、BMI值、HBP和DM的患病率顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料和實驗室指標的比較

2.2 研究組患者sd-LDL-C與腦梗死其它傳統危險因素間的關系

將性別、HBP、DM與sd-LDL-C進行Spearman秩相關分析，年齡、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C、sd-LDL-C/LDL-C、HCY和sd-LDL-C進行Pearson相關分析。結果發現：sd-LDL-C與TG、TC、LDL-C、non-HDL-C和sd-LDL-C/LDL-C呈正相關，r值分別為0.324、0.529、0.546、0.575、0.792，均具有統計學意義(P<0.05)，且相關性由弱及強，其中sd-LDL-C與sd-LDL-C/LDL-C的相關性最強，其次為non-HDL-C，與TG的相關性最弱，見表2、圖1～5。

表2 sd-LDL-C與腦梗死其它傳統危險因素之間的相關性

圖1 TG與sd-LDL-C相關分析散點圖

圖2 TC與sd-LDL-C相關分析散點圖

圖3 LDL-C與sd-LDL-C相關分析散點圖

圖4 non-HDL-C與sd-LDL-C相關分析散點圖

2.3 研究組患者危險因素的Logistic回歸分析

2.3.1 研究組患者危險因素的單因素Logistic回歸分析

將是否為腦梗死作為因變量，以年齡、性別、HBP、DM、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C、sd-LDL-C、sd-LDL-C/LDL-C和HCY為自變量，進行單因素Logistic回歸分析。結果顯示與腦梗死相關的危險因素為HBP、DM、BMI、TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、sd-LDL-C和HCY(P<0.05)，見表3。

2.3.2 研究組患者危險因素的多因素Logistic回歸分析

將是否為腦梗死作為因變量，以上述分析中具有統計學意義的指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：腦梗死的獨立危險因素是LDL-C(OR=1.956，P=0.041)、HCY(OR=2.696，P=0.000)、HBP(OR=3.760，P=0.001)和sd-LDL-C(OR=12.075，P=0.001)，其中sd-LDL-C每升高1 mmol/L，發生急性腦梗死的風險增加高達12倍，見表4。

表3 腦梗死危險因素的單因素Logistic回歸分析

表4 腦梗死危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 研究組患者sd-LDL-C與梗死病灶大小的關系

與病灶小者相比，病灶大者血清sd-LDL-C水平明顯升高，差異具有顯著性(P<0.05)，見表5。以病灶的大小為因變量，sd-LDL-C為自變量進行二元Logistic回歸分析，發現sd-LDL-C水平與病灶的大小獨立相關(B=0.950；OR=2.587；P=0.011)，提示sd-LDL-C可能與腦梗死發生后病灶的大小有關。

表5 不同梗死灶組之間sd-LDL-C水平的比較

3 討 論

腦梗死主要由動脈粥樣硬化所致，而脂質代謝紊亂是觸發動脈粥樣硬化發生的關鍵，其中sd-LDL-C的致動脈粥樣硬化能力居于各脂質成分之首，當出現脂代謝紊亂時，其在血清中的水平變化比其他血脂相關指標出現得更早[8]。其他相關指標具有半衰期長、易被氧化、顆粒小、穿透力及粘附性強等特點，被稱為動脈硬化的定量風險標志物，其升高是動脈粥樣硬化斑塊形成與生長的關鍵[9]。sd-LDL-C被認為是比LDL-C更好的預測心血管病的生物標志物[1]332-334，甚至是健康人群發生冠心病的危險標記物。sd-LDL-C是高危冠心病患者未來心血管事件(包括卒中)殘余風險的最有效預測因子。近年來，sd-LDL-C在腦梗死事件發生發展中的重要作用逐漸受到國內外學者的重視。本研究發現，LDL-C、HCY、HBP和sd-LDL-C是急性腦梗死的獨立危險因素，其中sd-LDL-C每升高1 mmol/L，發生急性腦梗死的風險增加高達12倍，提示sd-LDL-C與包括其他血脂指標(TC、TG、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C、sd-LDL-C/LDL-C)在內的危險因素相比對急性腦梗死的評估價值更高，在該疾病的危險因素當中占據更重要的地位。

有研究顯示急性腦梗死患者血清sd-LDL-C水平明顯高于非急性腦梗死患者，且隨神經功能損傷程度加重及梗死面積增加而升高[10]。但目前有關sd-LDL-C與急性腦梗死患者病灶之間關系的研究卻鮮有報道。本研究根據影像學新發病灶最大直徑是否大于4 cm進一步將研究組患者分為兩個亞組[6]851-854，以病灶的大小為因變量、sd-LDL-C為自變量進行二元Logistic回歸分析，結果顯示sd-LDL-C水平的升高是急性腦梗死患者梗死病灶較大的獨立危險因素(OR=2.587；P=0.011)。

腦梗死事件發生后顱內側枝循環較差者的梗死病灶面積較大，其腦組織缺血、缺氧程度較重，并發癥相對較多，加之其病灶以及水腫的占位可使顱內壓升高，繼而壓迫周圍腦組織并影響其相應代表區域的腦功能，嚴重時會使腦中線結構移位甚至發生腦疝而死亡[11]；此外，病灶較大者發生自發性出血性轉化的概率也相對較高，進一步影響了患者的預后[12]。因此，本研究推測sd-LDL-C可能通過影響急性腦梗死發生后病灶的大小進一步影響梗死事件發生的嚴重程度和梗死后的生存質量。

sd-LDL-C還可能受其它包括血脂、遺傳、性別、年齡等因素的影響[13]，且不同地區人群的sd-LDL-C水平亦有差異[14-15]。本研究發現，sd-LDL-C水平與血脂水平(TG、TC、LDL-C、non-HDL-C、sd-LDL-C/LDL-C)呈顯著正相關，其中sd-LDL-C/LDL-C與sd-LDL-C的相關性最強，提示sd-LDL-C水平與其他傳統血脂指標的變化有關。這與既往研究略有不同，原因可能是本次研究納入的病例數量及病例選擇不同且存在地區差異有關。

綜上所述，sd-LDL-C水平的升高是急性腦梗死發病的獨立危險因素，與梗死事件發生后的病灶大小有關，可能是評價急性腦梗死發生發展更加全面、簡易的血脂指標。