大氣臭氧長期暴露對社區自然人群抑郁、焦慮和壓力狀況的影響

劉曉慧，曹 寒，張 晗，王鄭芳，湯乃軍，牛凱軍，劉 括，祝慧萍，高 琦，李冰瀟，彭文娟，謝韻漪，單廣良，張 玲

1. 首都醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（北京 100069）

2. 北京航天總醫院健康管理中心（北京 100076）

3. 天津醫科大學公共衛生學院勞動衛生與環境衛生學系（天津 300070）

4. 天津醫科大學公共衛生學院營養流行病學研究所（天津 300070）

5. 中國醫學科學院基礎醫學研究所流行病學與統計學系（北京 100730）

精神衛生被認為是公共衛生的重要組成部分。世界衛生組織發現目前全球精神障礙的患病率已達到22.1%[1]。 中國心理健康調查報告顯示中國精神障礙的疾病負擔較重，焦慮癥的患病率最高（7.6%），其次是情緒障礙（7.4%）[2]。心理健康受到社會和環境等多種因素影響，其致病機制尚不明確，有研究報道炎癥、氧化應激和神經遞質紊亂可能是導致神經系統疾病的致病因素[3]。近年來有研究發現大氣中PM2.5、PM10、一氧化碳（CO）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和臭氧（O3）與神經系統疾病密切相關[4]。一項針對德國、挪威、荷蘭和芬蘭的研究結果顯示NO2和PM10濃度增加與抑郁癥狀呈正相關[5]。另外，美國一項觀察性隊列研究發現O3和PM2.5暴露與抑郁發生風險增加有關[6]，且PM2.5暴露與焦慮癥狀存在顯著相關性[7]。最近兩篇關于短期O3暴露與抑郁關系的綜述并未發現兩者之間的顯著相關性[8-9]，而O3長期暴露的研究不足[6,10]。然而，O3具有強氧化劑的化學特性，有動物實驗研究發現O3暴露可能會減少血管內皮生長因子（VEGF）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNFα）[11]和c-Fos[12]在不同腦區的表達。提示O3可能會嚴重干擾中樞神經系統生理活動，對人類行為、認知和情緒產生影響，是心理健康受損的潛在環境危險因素。目前我國關于O3與心理健康相關研究較少，因此，本研究在京津冀地區開展大氣污染物O3長期暴露對社區居民抑郁、焦慮和壓力狀況的影響調查，為探討大氣污染物O3對心理健康狀況的影響提供流行病學研究證據。

1 方法

1.1 一般資料

本研究數據基于2017年至2019年在京津冀地區進行的社區自然人口慢性病隊列研究（CHCN-BTH）的基線調查，已在中國臨床試驗注冊中心注冊（http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=26656）。這項隊列研究旨在動態監測京津冀地區重大慢性病的流行趨勢，分析環境、生活方式、遺傳及其他危險因素對重大慢性病發生和發展的影響[13]。本研究隨機選取北京、天津和河北地區的8個調查點進行心理狀況調查。研究對象納入標準：①年齡在20～80周歲的人群；②在當地居住3年以上；③身體無重大殘疾，無精神疾患；④非孕婦。排除標準：①無明確住址信息；②無法完成抑郁-焦慮-壓力量表（depression anxiety stress scale 21, DASS-21）評估；③問卷信息收錄不全。該研究獲得首都醫科大學倫理委員會的批準，所有參與者均簽署了書面知情同意書。

由經專業培訓的調查員采用面對面個人訪談法進行問卷調查，主要包括四個方面：①人口統計和社會經濟信息（年齡、性別、民族、教育程度、婚姻狀況、職業、月收入或年收入，以及家庭成員）； ②生活方式行為，包括吸煙、飲酒和體育鍛煉； ③慢性病的病史和用藥情況； ④慢性病的家族病史等。

1.2 抑郁、焦慮和壓力的評分方式

通過DASS-21，采用評分的方式判定有無抑郁、焦慮及壓力癥狀。該量表包括3個分量表，共21個題項，分別考察個體對抑郁、焦慮以及壓力等負性情緒體驗程度。采用0～3分4點式評分，0分為不符合，3分為最符合或總是符合，每個分量表的7項得分之和乘以2為該分量表得分，得分范圍為0～42分，分數越高說明抑郁、焦慮或壓力程度越嚴重。抑郁量表≤9分為正常，>9分判定為有抑郁癥狀；焦慮量表≤7分為正常，>7分判定為有焦慮癥狀；壓力量表≤14分為正常，>14分判定為有壓力癥狀。國內外已有研究檢驗該量表的信度效度良好[14-16]。整個問卷的Cronbach's α系數為0.924，3個維度抑郁、焦慮和壓力的Cronbach's α系數分別為0.821、0.766和0.846。

1.3 大氣污染物數據

通過大氣監測站收集2014年1月至2018年12月期間大氣污染物O3、NO2和PM2.5的連續數小時數據。按照《環境空氣質量標準》（GB 3095-2012）篩選有效空氣污染物數據。納入24 h測量中包含超過20 h的數據，計算NO2和PM2.5的日平均濃度。納入每天至少包含6 h的O3濃度數據計算8 h平均濃度。污染物年均濃度需要每年至少324個有效日平均值，以及每月至少27個有效日平均值（2月至少25個有效值），個人以社區或鄉鎮為單位采用最近監測站的大氣污染物年均濃度作為評估長期大氣污染暴露的指標，污染物長期暴露定義為基線調查前三年的平均濃度。

1.4 統計學方法

連續性變量采用均值和標準差或中位數和四分位數范圍（IQR）進行描述，分類變量采用計數和百分比（%）進行描述。通過Wilcoxon秩和檢驗或卡方檢驗比較一般人群與心理癥狀異常人群基線特征及污染物暴露濃度的差異。

使用多水平Logistic回歸模型分別分析O3長期暴露與抑郁、焦慮和壓力情緒異常之間的關聯，其中參與者個體和附近監測站點分別作為第一水平和第二水平。混雜因素包括年齡、性別、BMI、婚姻狀況、教育水平、家庭人均月收入（、吸煙情況、飲酒情況、工作強度和鍛煉情況。附近監測站以隨機效應的形式納入模型，混雜因素以固定效應的形式納入模型。計算O3濃度每升高10 μg/m3，抑郁、焦慮和壓力發生風險OR值及95% 置信區間 （95%CI）。

為驗證回歸模型穩定性，進行敏感性分析。首先，應用O3的一年和兩年平均濃度來評估短期暴露波動的影響；其次，分別校正NO2或PM2.5的雙污染物模型，和同時校正NO2及PM2.5的三污染物模型進行分析，以評估O3的獨立效應。

2 結果

2.1 基本情況

共納入13 446名參與者，平均年齡 48.50 ±14.87 歲（范圍：18～92 歲）；其中，男性 7 150名（53.2%），女性 6 296 名（46.8%）。通過DASS-21問卷，檢出抑郁癥狀者1 411名，檢出率為10.5%；焦慮癥狀者2 238名，檢出率16.6%；壓力癥狀者706名，檢出率為5.2%。評估個體長期暴露水平，三年平均O3、NO2和PM2.5濃度分別為 100.20 μg/m3、52.92 μg/m3和 79.84 μg/m3。

與一般人群相比，具有抑郁、焦慮和壓力癥狀的人群中青年人（18～44歲年齡組）、男性、有配偶、低收入和高學歷的比例較高（表1），且O3的三年平均暴露濃度較高（表2）。組間差異具有統計學意義。

表1 不同心理癥狀研究對象基本特征統計描述Table 1. Statistical description of basic characteristics of subjects with different psychological symptoms

續表1

表2 不同心理癥狀研究對象空氣污染物三年平均長期暴露統計描述Table 2. Statistical description of three-year mean long-term exposure to air pollutants for subjects with different psychological symptoms

2.2 多水平Logistic回歸模型

分別以抑郁、焦慮和壓力三種情緒為因變量，校正人口學特征（年齡、性別、BMI），社會經濟學特征（婚姻狀況、教育水平、家庭人均月收入），生活方式（吸煙情況、飲酒情況、工作強度、鍛煉情況）和慢性病患病情況等混雜因素進行多水平Logistic回歸分析，結果顯示， 長期O3暴露濃度每升高10 μg/m3，抑郁、焦慮和壓力癥狀的患病風險分別增加15.4%、9.3%和14.2%，詳見表3。

表3 三年平均O3濃度每升高10 μg/m3與抑郁、焦慮和壓力癥狀發生風險的OR值Table 3. The OR value of depressive, anxiety and stress symptoms for every 10 g/m3 increase in three-year mean O3 concentration

2.3 敏感性分析

分別分析O31年和2年平均濃度與心理狀況之間的關聯，結果顯示， O3短期暴露波動對抑郁、焦慮和壓力癥狀患病風險均具有顯著性影響，且OR值波動均小于10%（圖1）。分別校正NO2及PM2.5的雙污染物模型和同時校正NO2及PM2.5后的三污染物模型顯示，O3對抑郁、焦慮和壓力癥狀發生風險OR值存在一定波動，但仍存在正相關關系（圖2）。

圖1 臭氧1年、2年和3年平均濃度對抑郁、焦慮和壓力的影響Figure 1. Effects of 1-, 2-, and 3-year mean concentrations of ozone on depressive, anxiety, and stress

圖2 多污染物對抑郁、焦慮和壓力發生風險的影響Figure 2. The influence of multiple pollutants on the risk of depressive, anxiety and stress

3 討論

本研究發現，京津冀社區自然人群抑郁、焦慮和壓力的患病率分別為10.5%，16.6%和5.2%。調整人群聚集性后多水平Logistic回歸分析結果顯示，O3濃度每升高10 μg/m3，抑郁、焦慮和壓力癥狀的患病風險分別增加15.4%，9.3%和14.2%，敏感性分析結果相對穩定，顯示O3對抑郁、焦慮和壓力癥狀發生風險具有獨立影響作用。

既往研究發現大氣污染物（PM2.5、PM10、CO、NO2、SO2和O3）與負性心理癥狀發生相關[4]。但是有關O3對人群抑郁、焦慮和壓力影響研究較少，且大多數研究聚焦于短期暴露對心理健康的影響，長期暴露的影響效應尚有待進一步研究。美國一項前瞻性隊列研究，對41 844名女性進行了調查，發現O3每增加10 μg/m3，抑郁癥發生風險增加6.0%[6]。近期德國薩克森州的一項研究結果顯示，連續10天O3的最大8 h平均濃度超過120 μg/m3，抑郁和焦慮發生風險分別增加1.0%和0.7%[10]。兩項研究是在相對低暴露的國外地區觀察到O3長期暴露與心理狀況異常增加相關，與中國存在地域差異。本研究選擇我國京津冀地區，其O3暴露濃度跨度較大，本研究結果是對O3較高濃度暴露水平對心理狀況影響效應的補充。

據我們所知，目前尚無環境O3暴露和心理壓力相關性的研究。但早有研究證明心理壓力對隨后的焦慮、抑郁狀況具有正向預測作用[17]。關注污染物暴露對心理壓力的影響有助于關注人群心理亞臨床癥狀，及時提供心理干預降低污染物對所致的精神損害。

O3對抑郁等情緒的致病機制尚不完全清楚，一項大鼠實驗研究發現，吸入O3可以誘導焦慮樣效應和抑郁癥樣作用并減弱抗抑郁藥的抗抑郁作用[18]。提示我們O3暴露可能對人群的抑郁焦慮情緒產生影響。有研究報道O3暴露可能參與機體氧化應激和炎癥反應[19]，導致內分泌系統和代謝失調[20]，進而干擾神經遞質的傳遞[21]，而抑郁和焦慮的病因又與神經炎癥[22]和內分泌功能[23]相關。有動物實驗研究發現O3暴露可能會減少VEGF、IL-6、TNFα[11]和 c-Fos[12]在不同腦區的表達，提示O3可能會嚴重干擾中樞神經系統生理活動，對人類行為、認知和情緒產生影響。

本研究將PM2.5和NO2納入模型進行敏感性分析，O3對抑郁、焦慮和壓力發生風險的影響都較為穩定。目前NO2對O3所致的健康效應影響在研究領域內存在較多的爭議，其混雜影響結果并不一致[24]。但本研究結果較為穩定，可以表明大氣污染物O3的長期暴露對抑郁、焦慮和壓力癥狀的發生風險具有獨立的影響作用。

本研究是目前國內針對社區自然人群開展的較大樣本量的研究，采用了多種方式控制混雜因素，有效提高了現場調查質量。但仍存在一定的局限性：①利用監測站數據估算O3濃度可能與個體實際暴露濃度存在一定差別[25]；②沒有收集調查對象睡眠情況可能會忽略了一些可能影響結果的混雜因素。在今后的研究中增加相關混雜因素的調查，并采用更加準確的大氣污染物個體暴露測量方法，以便更準確地分析O3對人群心理健康的影響。

大氣污染所致的精神疾病，已經引起了國外研究者的重視，但以往的相關研究都是在發達國家等大氣污染濃度較低的地方開展的，我國此類研究的報道相對較少，本研究提供了在較高污染水平下大氣污染與此類精神疾患相關的證據，可以為其他后續空氣污染所致精神疾病的研究提供一定啟示。同時，該研究可引起公共健康管理者對大氣污染所致精神損害的關注，為制定降低大氣污染所致精神疾病風險的相關政策提供證據支持。

致謝:感謝參與京津冀地區社區自然人口慢性病隊列研究（CHCN-BTH）準備工作及現場調查的全體人員和參與現場調查的所有醫護工作者。