基于藥品缺陷的藥品上市許可持有人風險控制和轉移機制研究

趙靜

摘 要 目的：基于藥品缺陷探索建立藥品上市許可持有人（MAH）風險控制和轉移機制，促進MAH制度在我國順利實施。方法：首先分析藥品全生命周期中的藥品缺陷類型;繼而分析在MAH制度下，在產業鏈開放式委托的環境下不同類型藥品缺陷的來源和“過錯方”;在此基礎上，結合國外經驗和我國實際情況，提出建立持有人風險控制和轉移機制的建議。結果與結論：藥品缺陷分為設計缺陷、生產經營儲運質量缺陷和使用缺陷，其中設計缺陷和生產經營儲運質量缺陷是最主要的缺陷。設計缺陷主要有人為因素造成的設計缺陷和當前科學技術水平不能發現的設計缺陷，“過錯方”依照不同情形既可能是研發機構也可能是持有人;生產經營儲運質量缺陷的過錯方是藥品生產、經營及儲運企業。對于設計缺陷，建議通過保險+救濟相結合的方式建立我國藥品不良反應補償機制;對于生產經營儲運質量缺陷，建議以藥品質量責任保險為主、合同約定為補充的方式，讓“過錯方”擔負起應有責任。

關鍵詞 藥品上市許可持有人;風險控制;風險轉移;藥品缺陷

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0261-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.02

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To explore the mechanism of risk control and transfer of drug marketing authorization holders （MAH） based on drug defects， and to promote the smooth implementation of MAH system in China. METHODS： Firstly， the types of drug defects in the whole drug life cycle were analyzed， and then the sources and “fault party” of different types of drug defects in the open commissioning environment of the industry chain under the MAH system were also analyzed. Based on it， the mechanism of risk control and transfer of MAH was established combined with foreign experience and Chinas actual situation. RESULTS & CONCLUSIONS： Drug defects were divided into design defects， manufacturing & operation & storage & transportation quality defects and use defects， among which design defects and manufacturing & operation & storage & transportation quality defects were the two most important defects. Design defects mainly included those caused by human factors and those could not be found by current level of science and technology，the “fault party” according to different circumstances may be both the research and development institutions and may be the MAH. The “fault party” of production & operation & storage & transportation quality defects was the drug production & operation & storage & transportation enterprises. For design defects， it was recommended to establish Chinas adverse drug reaction compensation mechanism through a combination of insurance and relief. For production & operation & storage & transportation quality defects， it was recommended that the drug quality liability insurance as the main， contractual agreement as the supplement， so that the “fault party” should assume due responsibility.

KEYWORDS? ?Marketing authorization holders; Risk control; Risk transfer; Drug defects

藥品上市許可持有人（Marketing authorization holders，MAH）制度是涉及藥品產權根本變革的制度，其將藥品的上市許可與生產許可“解綁”，允許科研單位等不具備生產條件和未取得藥品生產許可證的機構，經申請藥品上市許可成為MAH[1]。該制度的實施一方面可以激發科研機構創新的活力，另一方面委托生產的放開也有利于減少行業低水平重復建設、促進資源整合[2]。然而，MAH制度在允許持有人獲得藥品所有權益的同時，也要求持有人對藥品質量全面負責[3]。眾所周知，藥品是高風險產品，從臨床前研究、臨床研究到生產和上市銷售，以及儲運和使用的整個生命周期都存在一定程度的安全風險[4]。并且，在MAH制度的全產業鏈開放式委托的環境下，由于產業鏈上參與主體眾多而使藥品安全風險凸顯，“負全責”對持有人提出了巨大挑戰。因此，如何建立持有人對藥品全生命周期風險的控制與轉移機制，是MAH制度能夠落地的當務之急。

藥品缺陷是指合法藥品存在危及人身、財產安全不合理的危險，以及假劣藥品所致的人身、財產安全損害[5]。即使按照國家藥品標準檢驗合格的藥品仍可能存在缺陷，其是藥品安全風險的來源。本文主要從藥品研制（含臨床前研究和臨床研究）、生產、經營、儲運和使用的全生命周期中分析藥品缺陷的類型;繼而分析在MAH制度的全產業鏈開放式委托的環境下不同類型藥品缺陷的來源和“過錯方”;在此基礎上，結合國外經驗和我國實際情況，在持有人對藥品質量“負全責”的前提下，針對不同藥品缺陷，探索建立持有人對藥品安全風險控制與轉移的機制。

1 藥品缺陷類型

在藥品從研制到使用的全過程中，影響藥品安全的因素眾多，有些是可控的（如人為因素造成的藥品質量缺陷，帶來藥品安全的人為風險），有些則是不可控因素（如在藥品研發設計中可能存在的目前認知和科技水平下難以發現的設計缺陷，造成藥品安全的天然風險）。一直以來，我國《藥品管理法》及相關文件都未對藥品缺陷有明確定義，有關藥品缺陷致人損害適用的法律法規主要是《民法通則》中的侵權責任、《產品質量法》和《侵權責任法》中的產品責任以及《侵權責任法》中的醫療損害責任等3種[6]。《民法通則》和《產品質量法》中的產品缺陷主要是指由于產品質量不合格、不符合相應國家或行業標準而致人損害[7-8]。然而，藥品的科學性和高技術性導致其存在受當前科技水平制約而不能發現的缺陷，即使藥品質量符合相應的國家標準和行業標準并且檢驗合格，仍可能存在缺陷，故《民法通則》《產品質量法》對一般產品缺陷的界定未必能適用于藥品這一特殊產品。《侵權責任法》對產品缺陷實行嚴格責任，即不論行為人有無過錯均應對缺陷產品所致損害承擔責任[9]，但藥品受當前科技水平制約而不能發現的缺陷使其在適用《侵權責任法》的嚴格責任方面還有待商榷。

目前，學術界對藥品缺陷的分類標準主要有兩類：一類是依其產銷管理的次序分為設計缺陷、制造缺陷、說明缺陷和觀察缺陷4種類型[10];另一類是按照產品缺陷的類型分為設計缺陷、制造缺陷和警示缺陷[11]。本文為便于追溯MAH制度下不同類型藥品缺陷的“過錯方”，在參照藥品產銷次序分類的基礎上，結合缺陷的性質和產生原因，將藥品缺陷分為設計缺陷、生產經營儲運質量缺陷和使用缺陷三大類，由此形成藥品全生命周期風險的來源，其中設計缺陷和生產經營儲運質量缺陷（特別是生產質量缺陷）是最主要的缺陷，詳見圖1。

1.1 設計缺陷

藥品設計缺陷主要突出的是藥品存在不合理的危險，即使是質量檢驗合格的藥品也無法排除所有的危險[5]。近年來，隨著我國新藥開發力度的加大和不良反應監測體系的完善，由設計缺陷導致不良反應的報告率也一直攀升。2019年全國藥品不良反應報告/事件約有151.4萬份，其中新的、嚴重的不良反應報告/事件約有47.7萬份（占31.5%）[12]。

藥品在上市審批時，是基于“效益大于風險”的原則審批上市，沒有絕對安全的藥品[10]。這種天然風險，一部分可以在上市前的研究過程中被發現，是已有認知內可預期的風險，即常見的不良反應，通常會在說明書中予以明示。另一部分是非預期風險，造成的原因主要有3個方面：（1）由于研發人員過失或有意違反相關法律法規及合同要求造成的產品設計缺陷。（2）由于藥物設計無標準可循，研發人員對藥品的配方、結構、工藝等缺乏充分考慮，導致藥物的結構、劑型、成分、配方等存在缺陷[11]。（3）排除上述因素，客觀上目前科學技術和認知水平尚不能發現的設計缺陷，例如基于當前的科學技術水平以及上市前有限的安全性研究未能發現的技術、工藝缺陷;又如由于臨床研究周期和樣本的限制造成的臨床研究結果受限，而隨著產品的長期和廣泛應用而逐漸暴露的缺陷;最后，還包括由于個體基礎疾病、聯合用藥、聯合治療等帶來的個體用藥安全風險。

1.2 生產經營儲運質量缺陷

藥品生產經營儲運質量缺陷是指藥品質量不達標而產生的危險，由于質量不符合相應的標準等導致藥品存在缺陷[11]。由于國家對藥品生產、經營及儲運等實施有別于一般產品的特別管理，此處質量不達標主要指合法的主體未按照規范和規定的標準生產、經營以及儲運所導致的質量缺陷[10]（本文將藥品獲批上市后在生產、經營及儲運過程未良好執行規范和標準而造成的質量不達標統一為藥品生產經營儲運質量缺陷）。藥品上市后，質量缺陷是重要的風險來源，特別是生產階段的質量缺陷，如“齊二藥事件”（以工業用二甘醇替代丙二醇作溶劑）和“欣弗事件”（未按照批準的工藝參數滅菌）等都是由于生產過程違規操作導致對患者產生嚴重損害[10]。在藥品生產、經營及儲運過程中，不具備藥品生產、經營及儲運資質的主體非法生產、經營及儲運藥品所造成的損害，不屬于藥品本身的缺陷。

1.3 使用缺陷

藥品使用缺陷是指在藥品使用環節存在的警示缺陷和觀察缺陷。警示缺陷是指藥品說明書未能充分提示和說明預期的不良反應而導致患者出現損害;觀察缺陷是指在藥品使用過程中發生其他不良反應可能會造成人身損害，對于這種潛在危險，責任主體未積極予以控制而造成患者損害[11]。藥品使用過程中由于醫護人員的不合理、錯誤的用藥指導以及患者使用因素帶來的損害，不屬于藥品缺陷。

2 MAH制度下藥品缺陷的來源與“過錯方”

以往，藥品缺陷的責任主體都是藥品生產企業，而在MAH制度及全產業鏈開放式委托的環境下，在產業鏈上參與主體更多、關系更復雜的情形下，在持有人對藥品質量“負全責”的前提下，各類藥品缺陷的“過錯方”仍需進一步明確。

2.1 藥品設計缺陷的來源與“過錯方”

“質量源于設計”，MAH制度的優勢之一是讓研發機構成為持有人，促使研發者更重視產品設計，從而更好地規避研發設計中的缺陷，包括可預期的缺陷以及研發機構違規和未充分考慮這兩種人為因素導致的非預期缺陷。

對于現有認知內可預期的風險，即常見可預期的不良反應，在經過嚴格的安全性上市審評后，一般人體可以接受。有些藥品即使有嚴重的不良反應（如用于治療癌癥的化療藥物），在效益大于風險時，也屬正常范圍[13]。而對于非預期設計缺陷，以委托研發模式為例[即如果持有人是投資機構或者有銷售渠道優勢的藥品經營企業，而作為研發者的合同研究組織（CRO）和臨床試驗研究機構均可與MAH 合作，訂立藥品研發合同或臨床試驗合同，以幫助MAH 實現藥品研發或臨床試驗外包[14]，其藥品設計缺陷的“過錯方”主要包括以下3種情況：第一種是藥物設計開發人員以及臨床研究人員違規行為或者偽造、編造、改換數據等隱瞞真實情況以達到合同要求或通過藥監部門審評造成的非預期缺陷。這種情形理論上可按照《侵權責任法》中的過錯原則由受托研究機構承擔責任，而持有人則需要視其是否知情、默許或合謀等情形而定。第二種是設計開發人員未能充分考慮導致的設計缺陷。由于藥物研發無標準可循，這種情形的損害責任應由雙方的合作方式決定：（1）受托研發機構只負責研發，持有人以“買斷”所有權的方式獲得技術成果，對產品的評估及是否上市由持有人自行決定，且后果自負，則產品上市后設計缺陷的損害責任應由持有人承擔;（2）受托研發機構對研發的產品保留一定權利，在產品上市后，持有人和研發機構共享銷售利益、共擔風險，結成“利益共同體”，則此種情況下設計缺陷的責任應由雙方在合同中約定——由持有人承擔或由持有人承擔后向研發機構追償或雙方共同承擔。對于非預期風險的第三種——目前科學技術水平尚不能發現的設計缺陷——不同國家在是否承認科技抗辯方面存在差異。我國須首先明確在藥品領域是否承認科技抗辯，才能明確由誰來承擔責任。委托研發模式下藥品設計缺陷的類型及“過錯方”詳見圖2。

2.2 藥品生產經營儲運質量缺陷的來源與“過錯方”

在MAH制度下，研發、生產、經營、儲運都可委托給不同的主體，產業鏈更加扁平化。由于醫療機構銷售渠道“兩票制”政策的限制，在藥品生產出來后，MAH可直接委托經營者銷售，也可以自己作為投標主體，中標后向醫療機構供貨。生產、經營及儲運等環節違規行為造成的質量缺陷，屬于本可避免而未避免、本可管理而未管理的風險，可以明確依照《侵權責任法》中的過錯責任原則，由過錯方承擔違約責任，即生產者、經營者及儲運者分別是生產經營儲運環節藥品質量缺陷的“過錯方”，詳見圖3（注：此處省略了委托研發環節）。

2.3 藥品使用缺陷的來源與“過錯方”

對于警示缺陷，由于持有人是藥品的上市申請人，而說明書和標簽本身屬于藥品的組成部分，因而警示缺陷所造成的損害責任應由持有人承擔。對于觀察缺陷，由于持有人是藥品上市后不良反應監測及采取風險控制措施的主體，如果藥品存在質量問題或者其他安全隱患的，持有人負有停止產品銷售并實施產品召回的義務[3]，因此觀察缺陷造成的損害責任，也應由持有人承擔。

3 對建立持有人風險控制和轉移機制的建議

目前，國際上對MAH風險的控制和轉移的方式不盡相同，我國持有人風險的控制和轉移機制尚未形成。筆者借鑒國際經驗，結合國內實際，對建立我國藥品上市持有人風險控制和轉移機制提出建議。

當前，關于持有人風險控制和轉移的方式討論最多的是以保險的形式，即參照歐美模式，以商業保險來轉移持有人的風險。2016年國務院出臺的《藥品上市許可持有人制度試點方案》（以下簡稱《試點方案》）提出研發機構型持有人應當在藥品上市前，向省級藥品監督管理局提交保險合同或擔保協議，對注射劑類藥品應提交保險合同[15]。2020年3月，國家藥品監督管理局發布《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》（以下簡稱《檢查要點》）。這是繼新版《藥品管理法》（以下簡稱“新法”）后國家藥品監督管理局對持有人的檢查指南，其中關于“責任賠償”的檢查要點，主要是持有人對應藥品侵權責任的商業保險購買情況、對應藥品侵權責任的擔保情況和在委托協議中規定藥品侵權賠償責任（僅限以委托方式生產或經營的持有人）[16]。無論是《試點方案》，還是《檢查要點》，均要求持有人提交保險合同或擔保協議，但保障的是哪類藥品缺陷帶來的風險、委托協議中該如何就不同類型缺陷在持有人和委托方之間進行責任約定等問題在上述文件中都未明確。本文主要針對藥品設計缺陷和生產經營儲運質量缺陷，在上述政策的原則性指導下進行探討。

3.1 對藥品設計缺陷帶來風險的控制和轉移

20世紀以來，我國藥害事件并不多發。國際上著名的藥害事件幾乎都發生在國外，究其原因是一直以來我國藥品以及生產工藝主要以仿制國外已上市且過了專利保護期的新藥為主，安全性較高。我國真正具有自主知識產權的新藥并不多，而預期外的不良反應發生主要集中在新藥領域。這也使得我國藥害事件并不突出[17]。由于我國《藥品管理法》中缺乏藥品缺陷的相關規定，而《侵權責任法》和《產品質量法》等一般的產品責任制度中難以找到適用于藥品設計缺陷的法律依據，故實踐中往往在缺陷藥品致人損害后，生產者可依照《產品質量法》主張產品是符合國家標準或行業標準的、質量是合格的，以申請免責，或者依據“公平原則”由各方分攤責任，僅在“道義上”對受害者進行一定補償[13]。這種責任主體無違法行為就不承擔藥品損害責任，不僅對受害者不利，也會弱化責任人的責任意識。因此，我國亟需明確不同設計缺陷責任認定的法律適用。

同時，我國也尚未形成相應的藥品不良反應補償機制[18]。對于設計缺陷導致的藥品嚴重不良反應，國際上主要有保險和救濟兩種方式，歐美主要是保險模式。例如德國要求藥品上市持有人必須自行為其產品購買商業保險或提供金融擔保，政府沒有為企業提供該類保險的義務，并且設置了賠付限額[19]。美國是市場化的保險模式，政府的不良反應行政補償主要是針對疫苗這一公益性和戰略性產品，美國于1986 年制訂了《國家兒童疫苗傷害法》，以法律的形式對疫苗受害者補償制度作出了規定;政府建立了基金配合制度，一方面通過劃撥國庫的部分資金建立了專項疫苗損害補償信托基金，另一方面針對處于補償范圍內的疫苗生產企業和進口企業強制征收疫苗稅[20]。日本和我國臺灣地區采取的是不良反應基金救濟模式，以政府為主導，賠償機制為賠償加補償，救濟基金由政府撥款和企業繳費組成，救濟的認定、發放和發放標準均由政府部門決定及實施[21]。由于藥品責任認定困難，日本救濟基金制度在藥害事件無法確認具體責任及責任人時還具有為制藥企業“兜底”的作用[19]。針對藥品不同的設計缺陷，結合我國國情，筆者提出以保險+救濟相結合的方式建立我國藥品不良反應補償機制。

3.1.1 人為因素導致設計缺陷的法律適用與保險模式 對于非預期風險的前兩種——人為因素造成的設計缺陷引發的嚴重不良反應，在委托研發模式下，由于MAH是“資源整合者”，是唯一從藥物開發到完成臨床研究并申報上市的全程“跟蹤者”，是藥品申報的主體，同時也是上市藥品的所有權人，建議可適用《侵權責任法》的無過錯責任原則，實行嚴格責任，由持有人承擔。

針對非預期設計缺陷的第一種——受托研究機構違規行為造成的設計缺陷，雖然受托機構是“過錯方”，然而，一方面，藥物由實驗室研發到臨床研究的過程中，違規主體可能是受托的實驗室研發機構、臨床試驗CRO、臨床試驗機構等，主體多元，環節長，如果要求各受托方都購買不良反應保險并不現實;另一方面，由于研發機構多是輕資產單位，且具有技術資產上的優勢，以及國內臨床試驗機構的地位優勢（目前國內臨床試驗機構數量少，供不應求），要求受托機構投保恐難成行;最后，由于持有人是產品上市申請人，也應是其所申報上市藥品的數據真實性審核和相應藥品安全責任的第一責任人，因此，可由持有人投保藥品不良反應保險，在持有人承擔責任后，再進一步向受托機構追償。持有人可事前通過合同約定，以保證金、資產質押等方式，確保受托研究機構具有一定的賠付能力，同時提高其責任意識，以上也應反映在雙方的質量協議中。同時，持有人也會對受托機構的責任承擔能力進行事前評估以降低賠付風險。由持有人投保，也一定程度上能規避持有人知情、默許或合謀等情形的發生。

針對非預期設計缺陷的第二種——藥物設計開發人員未充分考慮造成的缺陷的情形（1）——“買斷”方式下，應由持有人購買不良反應保險;對于情形（2）——“利益捆綁”方式下，可由持有人在投保時，將自身作為被保險人、受托研發機構作為附加被保險人，保費以約定的方式由雙方共擔。

根據我國醫藥企業規模小、實力弱且不良反應保險在我國處于起步階段的國情，筆者建議我國可依照風險管理的思想，以不良反應發生率較高的產品品種（如創新藥品、處方藥）和劑型（如注射劑）等作為試點，探索實施強制不良反應保險。其他品種暫時可以采用自愿投保的方式或者提供擔保、保證金等方式保障持有人及受托機構的賠付能力。

3.1.2 “例外情況”的法律適用與補償模式 對于“例外情況”即非預期風險的第三種——目前科學技術水平尚不能發現的設計缺陷，德國《藥品法》以無過失責任、強制保險和不承認科技抗辯的三階結構來平衡生產企業和消費者的權益[19]。無過失責任即損害發生后，企業即使無過失也要擔責，即在德國，藥品不同于一般商品，實行嚴格責任，不承認科技抗辯。日本沒有專門針對藥品損害的法律，主要適用《民法》和《產品責任法》中的侵權責任與產品責任，承認科技抗辯[19]。由于藥品是人類生存必需品且本身風險又難以避免，若一概以無過錯責任原則進行責任認定，或難“合乎情理”，也不利于產業的創新發展。建議我國可依據《產品質量法》第四十一條第三款規定“將產品投入流通時的科學技術水平尚不能發現缺陷的存在的，生產者不承擔賠償責任”[8]，承認科技抗辯。

同時，可建立我國的不良反應補償制度，由政府補助經費和接受社會捐助為主進行補償，或者將救治的醫療費用納入社會保險，由社會共同承擔。這既符合社會公平責任原則與社會倫理道德的要求，也能鼓勵行業創新[22]。此外，還可對一些因基礎疾病、聯合用藥、聯合治療等個體用藥安全風險導致的損害進行人道主義的補助。2019年《疫苗管理法》對預防接種異常反應（嚴重不良反應）實行補償制度，免疫規劃疫苗補償費用由省級政府在預防接種經費中安排，非免疫規劃疫苗補償費用由上市持有人承擔[23]。這是我國第一次在藥品領域實行不良反應政府補償，證明我國在這方面邁出了一步。因此，推動我國建立由于目前科技水平無法發現的設計缺陷導致的嚴重不良反應的補償制度，很有必要且具有可行性。

探索出臺不良反應補償制度，由我國藥品不良反應監測體系在監測不良事件的同時，組織專家對藥害事件進行鑒定，明確缺陷類型、損害原因以及責任主體;無論是保險還是政府補償，建議參照日本和我國臺灣地區模式，明確藥害損害程度分級標準、不良反應補償范圍、補償標準等，避免在實踐中由于缺少標準造成補償不到位以及企業逃避責任等問題;對于一些藥品如癌癥用藥，其嚴重不良反應發生率極高，但攻克癌癥又是當前的社會重大課題，屬于行業技術尖端領域，故出于對行業創新的鼓勵，可以制定相應目錄，將治療特殊疾病（如癌癥）的藥品納入目錄，實行保費補貼等政策[21]。

針對設計缺陷的不同類型，分別采用無過錯責任原則和承認科技抗辯，既能嚴格主體責任、規范主體行為、保障藥品的“源頭質量”，又彰顯法律的“合乎情理”。基于此，可在我國推行不良反應保險+救濟的模式，兩種方式相輔相成，可覆蓋各類藥品設計缺陷，從而為藥品研發創新“保駕護航”。

3.2 對藥品生產經營儲運質量缺陷帶來風險的控制和轉移

3.2.1 藥品生產經營儲運質量責任保險 新法規定了MAH、藥品生產企業、藥品經營企業或醫療機構違反本法規定，給用藥者造成損害的，依法承擔賠償責任[3]。但新法雖規定持有人對藥品質量全面負責，《試點方案》中也要求研究機構型上市許可申請人提供擔保協議或保險合同，卻未對生產、經營及儲運方提出具體要求。這在強化持有人責任的同時，一定程度上淡化了受托生產者、經營者等的責任;并且，非生產企業型持有人由于缺乏藥品生產管理經驗，與受托生產方之間缺乏有效、專業的溝通及監督，易使受托方安全責任意識薄弱，加大了違規風險。

商業責任保險是經濟發展和法制完善到一定水平時，以市場第三方介入的形式管理社會經濟活動的方式。應用責任保險的典型國家是美國，其責任保險模式主要依靠市場手段，政府不強制要求制藥企業購買產品責任保險，但合作的第三方機構，如批發商、受托研究機構和臨床試驗機構，在簽訂的委托協議中一般都有購買產品責任保險的內容[24]。我國企業的產品出口美國，通常也需要提供保險合同。美國責任保險之所以高度發展，是基于美國嚴格的產品責任法律制度，如對于銷售的商品，只要科學技術能夠發現其缺陷，無論產品生產時間是何時，廠商都對產品負有責任;無論實際上是過失還是故意造成的損害，生產者負有產品安全的絕對義務。同時，其在一般賠償之外，還設有高昂的懲罰性賠償，使得違規成本巨大。在美國，即使是大型企業或集團也一般都會積極購買責任保險，通過保險公司轉移風險[24]。此外，美國責任保險市場的龐大，還源于在保險領域有嚴密完善的法律體系作支撐。

在藥品全生命周期中，生產、經營及儲運的參與方都負有產品質量責任，理論上都可以或都應該投保以轉移自身風險。但是在我國，當前相關民事侵權法律體系尚不完備，一般性賠償范圍較窄以及懲罰性賠償力度不大，都不足以嚴格生產者等的責任，難以對其形成威懾，這也是我國藥品質量事件頻發的重要原因。違法成本過低，企業就缺少通過保險轉移風險的動力，致使投保率不高。

2019年《疫苗管理法》第六十八條規定國家實行疫苗強制責任險制度，疫苗上市持有人應當按照規定投保;因疫苗質量問題造成受種者損害的，保險公司在承保的責任限額內予以賠付[23]。這體現了國家對疫苗這一公益性、戰略性產品質量安全的重視，也體現了國家對保險在藥品領域應用的重視。鑒于生產是高風險環節，建議國家依照風險管理的思路，對生產環節高風險的劑型（如注射劑）和品種（如生物制品等），在新法的后續文件中規定實施強制責任保險，或開展強制責任保險試點，逐步擴大到所有品種和劑型。同時，在新法中應配套更高的懲罰性賠償金標準，以約束生產者的行為。

藥品質量強制責任保險的投保人是MAH還是受托生產企業？筆者認為，生產責任險的保險標的是藥品質量缺陷造成的患者損害，過錯方是受托生產企業，并且持有人可以多點委托生產，故應參照美國的責任保險制度，由生產廠家進行投保。如果由持有人進行投保，將會導致生產企業產生自身“無責”的意識，缺少對生產企業的約束，也會加大持有人的風險壓力和經濟負擔。而由生產企業投保，由于持有人是產品的所有權人，藥品的質量好壞直接關系產品的市場生存，持有人也不會對生產過程“坐視不管”。在受托生產企業自律和持有人監督的合力下，更有利于嚴格控制藥品質量。保險是確保生產企業對其損害責任有賠付能力，而超出保險賠付限額的部分應由生產企業自行賠付，持有人承擔連帶責任，這也會促使持有人監督受托生產企業是否投保。并且，保險公司更重要的是要考察生產企業的質量保障能力，對其進行風險評估。如果由持有人投保，在多點委托生產的模式下，保險公司需要評估多家生產企業的質量保證能力，以及持有人的質量保證體系，涉及主體眾多，保險設計會非常復雜。另一種做法是將持有人作為投保人、受托生產企業作為附加被保險人，保險公司同時考察持有人的質量保證體系和受托生產企業的質量保障能力，也依然會存在上述問題，并且保費如何分擔也有待商榷。我國《疫苗管理法》要求疫苗持有人投保疫苗強制責任保險，但疫苗持有人同時也是疫苗生產企業，并且一般情況下疫苗不委托生產，也不存在多點委托的情況，故不存在上述問題。

對于藥品質量強制責任保險，由政府制定賠付限額，如單次賠付限額、總賠付限額等類似車險的限額支付，超出部分由違規企業支付，既能保護受害者權益，也能對違規生產企業形成懲戒，亦能提高保險公司的積極性。有責任風險才有責任保險，除對生產企業高風險品種、劑型強制投保質量責任險外，也可同步試點，探索對經營、儲運環節的高風險品種、劑型投保經營、儲運質量責任保險。

3.2.2 合同約定 合同約定是以市場化手段解決在商業契約中雙方的責任問題。MAH制度下，對未實施責任保險的品種和劑型，探索由受托生產企業、經營企業提供保證金、資產質押，由母公司為子公司關聯擔保等方式控制風險，并進行合同約定，以保障受托方的賠付能力，提高受托方的責任意識。藥品監督管理部門明確不同品種、劑型藥品保證金的最低額度以及質押、關聯擔保的形式與要求，并反映在質量協議模板中，為我國當前尚不夠成熟的商業環境和契約精神保駕護航。同時，為了防范受托企業在保險范圍之外造成的患者損害，如故意違反相關規范造成的藥品質量缺陷致人損害，以及承擔違反合同中的保證義務造成的損失以及超出保險限額部分的損失，也應探索以保證金等方式進行合同約定，增強受托企業及持有人的風險承擔能力。

通過以藥品質量責任保險為主、合同約定為補充的方式，能夠覆蓋生產、經營及儲運等各環節的藥品風險，以商業化的手段實現持有人風險的控制和轉移，讓“過錯方”擔負起應有的責任，提升對藥品的質量控制水平。

3.3 其他

MAH制度打破了原有 “國產藥品”“進口藥品”的概念，促使產業分工和資源整合。我國允許境外機構或企業成為持有人，生產場地亦可選擇境外，對于境外機構，保障其具備責任承擔能力更為重要。建議可探索國內外藥品責任保險、藥品不良反應保險的銜接機制，如國內上市持有人委托境外的藥品生產企業生產時，由境外生產企業投保責任險，且須辦理與境內相關保險公司的接軌手續，或尋找中國的保險公司在當地開設的分公司進行對接;或者在當前我國藥品保險剛起步、產品不成熟以及保險公司在境內外因政策、法規等不同造成險種不一致的情形下，可由境外企業提供保證金，保障其具備責任賠付能力。

此外，我國還應發展藥品召回保險，對由于藥品設計缺陷、生產經營儲運質量缺陷和使用缺陷，由持有人投保藥品召回保險，在持有人啟動召回時，由保險公司承保產品的召回費用，同時在委托關系中，根據過錯原則，在相應受托研究機構和受托生產經營及儲運企業繳納的保證金之中，納入產品召回費用的保證金等。最后，針對我國醫藥企業規模小、實力弱的現狀，為減輕持有人和生產企業的保費壓力，政府可出臺相關稅收優惠政策，允許企業保險保費自繳部分計入企業技術開發費用，鼓勵企業投保。

4 結語

本研究將藥品全生命周期中的缺陷分為設計缺陷、生產經營儲運質量缺陷和使用缺陷三大類，其中設計缺陷和生產經營儲運質量缺陷（特別是生產質量缺陷）是最主要的缺陷，也是藥品安全風險的主要來源。在MAH制度的產業鏈開放式的委托環境下，設計缺陷主要有人為因素造成的設計缺陷和當前科學技術水平不能發現的設計缺陷，“過錯方”依照不同情形既可能是研發者也可能是持有人，建議通過保險+救濟相結合的方式實現持有人風險的控制和轉移;生產經營儲運質量缺陷的過錯方是藥品生產、經營及儲運企業，建議以藥品質量責任保險為主、合同約定為補充的方式，讓“過錯方”擔負起應有的責任。

MAH制度下，藥品安全風險不容忽視，限于研究所限，本文還未能涉及生產中的原輔料質量問題造成的藥品安全風險控制的研究，有待后續研究進一步完善。

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（收稿日期：2020-07-28 修回日期：2021-01-11）

（編輯：羅 瑞）