18F-FDG PET代謝空間異質性定量分析對非小細胞肺癌的診斷價值

林潔，鄭祥武，王玲，殷薇薇，紀曉微，唐坤

溫州醫科大學附屬第一醫院 PET/CT科，浙江 溫州 325015

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一[1]。正電子發射型斷層與計算機斷層（positron emission tomography and x-ray computed tomography，PET/CT）作為一種新興的“活體生化”顯像技術，能從分子水平提供病灶代謝信息，其在肺部腫瘤中的應用價值已得到臨床的廣泛認可。目前病灶最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）是PET分子影像診斷肺癌的主要依據，但由于SUV值不是肺癌特異性診斷指標，受到多因素影響，部分良惡性病灶SUV值重疊交叉，故其診斷價值受到一定限制[2-3]。因此，如何進一步利用PET分子圖像特征信息在細胞分子水平上提高肺癌的診斷準確率已成為目前研究的熱門課題。

18氟-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是葡萄糖類似物，作為PET顯像劑其在病灶內攝取的異質性與細胞生長方式、血供、缺氧、壞死等因素相關，能為疾病的發生、發展、療效及預后提供重要信息[4-5]。本研究對肺癌的18F-FDG代謝異質性分布進行分析，明確肺良惡性病灶內代謝空間異質性（metastatic spatial heterogeneity，MSH）分布的差異，并探討其對肺惡性腫瘤的診斷價值。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2012年1月至2016年8月溫州醫科大學附屬第一醫院因肺部結節或腫塊而行PET/CT檢查的367例患者的臨床資料。排除標準：①病灶代謝過低而無法自動勾畫感興趣區；②非結節或腫塊型病灶；③證實為肺轉移性病灶；④既往有肺部手術史或有其他惡性腫瘤病史；⑤PET/CT檢查前曾行肺病灶穿刺活檢、放化療等相關檢查或治療；⑥臨床資料不全或圖像質量不佳者。所有惡性病灶在PET/CT檢查后均經病理學證實，包括支氣管鏡檢查、經皮穿刺、胸腔鏡檢查或手術切除等；所有良性病灶由病理學或臨床隨訪證實，臨床隨訪包括病灶經抗炎或抗結核治療后明顯縮小或完全消失，或隨訪2年以上病灶無變化者視為良性。

1.2 PET/CT檢查 患者經手背或肘前靜脈注射顯像劑18F-FDG，注射劑量為3.7 MBq/kg。約60 min 后行全身PET/CT（GEMINI TF 64，Philips， Netherlands）檢查。掃描范圍為顱頂至大腿中部，掃描床位7～9個，每個床位掃描時間1.5 min，相鄰兩床位間重疊50%。先行CT掃描，參數如下：管電 壓120 kV，管電流249 mA，準直器64×0.625 mm，螺距0.829，管球旋轉速度0.5 s，層厚5 mm，重建層厚2.5 mm。CT掃描結束后行飛行時間（time of flight，TOF）3D PET掃描，參數如下：矩陣144× 144，層厚及層間隔5 mm。需延遲掃描者于靜脈注射顯像劑后120 min以病灶為中心行單個床位采集圖像，采集時間為3 min。PET圖像采用有序子集最大期望值法（ordered subset expectation maximization，OSEM）進行重建。所有數據傳輸至飛利浦后處理工作站（Extend Brilliance Workstation，EBW 3.0）進行處理，并重建獲得PET、CT及PET/CT融合圖像。

1.3 圖像分析

1.3.1 SUV值測量：由一名有經驗的核醫學醫師對肺部病灶SUVmax值進行測量，采用軟件自動勾畫感興趣區并計算病灶早期及延遲PET顯像SUVmax值。1 . 3 . 2 延遲顯像： 延遲顯像滯留指數（retentionindex，RI）計算公式如下：

1.3.3 PET/CT聯合診斷：由兩名有經驗的PET/CT醫師在不知病理結果的情況下對圖像進行獨立判讀，當診斷意見不一致時由另一名資深PET/CT醫師對圖像進一步分析并協商后取得一致。CT圖像判讀的內容為病灶大小、位置及相關形態學特征，包括毛刺、分葉、血管集束征、胸膜牽拉征、空泡征、空洞、鈣化、邊界、暈征等；PET代謝程度則經半定量法由軟件自動測量所得。當CT及PET診斷一致時則以此結果判定病灶的良、惡性；當兩者結果不一致時，具體判定標準如下：①當病灶CT良惡性征象典型時以CT形態學診斷優先；②當病灶代謝典型增高時以PET診斷優先；③當CT與PET均不典型時結合病灶的形態學特征及代謝特征進行綜合判斷[6]。

1.3.418F-FDG MSH分析：采用軟件分別對病灶SUVmax代謝閾值的40%、50%、60%、70%、80%、90%進行感興趣區勾畫。以同側肺門角為參照點，測量并計算病灶至同側肺門角的最大距離（d）。對不同代謝閾值的d（40%～90%）值進行直線擬合分析，計算相應直線斜率k值，以k值的絕對值代表病灶的MSH[7-8]，值越大則MSH越高，反之亦然。k值計算方法見圖1。

圖1 直線擬合分析及斜率k值計算示意圖

1.4 統計學處理方法 應用SPSS23.0統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。分別計算SUVmax、RI、PET/CT聯合診斷及MSH診斷肺良惡性病變的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值，利用McNemar test比較各診斷指標的差異性；繪制各診斷指標的ROC曲線并比較各指標曲線下面積（area under curve，AUC）的差異性。 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 367例病灶中，惡性252例（腺癌173例，鱗癌60例，腺鱗癌10例，肉瘤樣癌2例，神經內分泌癌2例，黏液腺癌4例，黏液表皮樣癌1例），良性115例（結核47例，隱球菌19例，機化性肺炎7例，間質性肺炎3例，慢性炎癥16例，肉芽腫性炎8例，炎性假瘤3例，硬化性血管瘤8例，其他真菌病2例，矽肺1例，淋巴結血管濾泡性增生1例）。367例患者中行延遲顯像共134例，其中良性42例，惡性92 例。良、惡性兩組患者年齡、病灶直徑以及SUVmax值差異有統計學意義（均P＜0.001）。詳見表1。

表1 患者一般資料

2.218F-FDG MSH分析結果 對所得良、惡性病灶不同代謝閾值邊界至同側肺門角的d（40%～90%）進行直線擬合，斜率k絕對值的平均值分別為1.40± 0.68、2.28±1.53，差異有統計學意義（P＜0.001），說明肺惡性病灶MSH較良性病灶更為顯著。

2.3 各項指標對NSCLC的診斷結果 與PET/CT傳統診斷指標相比，斜率k值診斷特異度顯著增加（P＜0.001）。各項指標對NSCLC的診斷價值見表2。

2.4 ROC曲線分析 對各項診斷指標勾畫ROC曲線，并計算其AUC，結果顯示，SUVmax、RI、PET/CT及斜率k值各指標AUC值分別為0.474、0.597、0.623及0.723，斜率k值AUC明顯較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖2。

表2 各指標對NSCLC的診斷價值

圖2 各項指標診斷NSCLC的ROC曲線

3 討論

PET/CT可以從分子水平提供病灶代謝信息，其在腫瘤特別是肺癌的診斷、分期及療效評價中的應用價值已得到臨床的廣泛認可。然而，由于肺良、惡性病灶之間的代謝值有重疊，其診斷效能受限。鑒于異質性是惡性腫瘤的重要特征，而18F-FDG作為葡萄糖類似物，可以反映病灶內代謝分子生物學變化，故本研究著眼于腫瘤內18F-FDG代謝空間分布的異質性，分析探討其對肺惡性腫瘤的診斷價值。

本課題組前期研究結果顯示，肺良惡性結節內SUVmax 80%、90%代謝閾值空間分布具有差異[9]。由于前期研究僅僅基于孤立性肺結節的局部代謝分布特征，缺乏對大體肺腫瘤及腫瘤整體的代謝空間分布的分析，故本研究分析肺結節及腫塊內40%～90%代謝閾值的空間分布特征，以整體、全面了解肺惡性腫瘤的代謝空間分布的異質性。本研究以同側肺門角為參照點，測量并計算不同代謝閾值感興趣區至肺門角的最大距離，并對所得距離d（40%～90%）進行直線擬合，其斜率k值能反映不同代謝閾值至肺門角距離的差異，也即反映高低不同代謝區域的相對空間分布差異。當斜率k絕對值趨向0時，說明各代謝閾值至同側肺門角的距離趨于相同，也即高低代謝在空間分布上無明顯差異，反之，當斜率k絕對值越大，則說明高低代謝區域在空間上的分布差異越大。所以本研究所得斜率k值能反映腫瘤內整體代謝空間分布的異質性，避免了單一代謝閾值選擇可能造成的結果偏移。KIM等[10]在計算腫瘤代謝異質性值時使用代謝腫瘤體積20%～90%閾值，但在臨床實踐中，由于病灶20%和30%的SUVmax閾值太低，其與周圍本底之間的差異較小，自動勾畫感興趣區容易將本底錯誤地描繪為腫瘤組織，為了避免測量誤差，在本研究中選擇40%及以上的閾值。

通過對良、惡性病灶MSH參數斜率k值的比較，發現惡性病灶組k絕對值的平均值明顯高于良性病灶組，說明惡性病灶的MSH較良性病灶更為明顯，這與之前的研究結果[11]一致，同時也說明惡性病灶內高代謝區與良性病灶比較更趨向同側肺門分布。分析其原因可能是由于惡性腫瘤具有蝕血管特性而趨向肺門大血管生長，該區域腫瘤活性細胞數量多、密集，同時該區腫瘤新生血管更為豐富，而遠肺門側病灶由于血供養分供給不足而趨向壞死，腫瘤活性細胞數量相對較少。同時，腫瘤是血管生成依賴性疾病，血管為腫瘤的能量代謝需求提供營養，在腫瘤的發生、惡性生長及轉移中起著關鍵作用[12]。研究表明NSCLC攝取18F-FDG的量與血管生成相關[13]，因此腫瘤內18F-FDG分布的異質性可能與腫瘤內新生血管的分布、數量相關。

與SUVmax、RI、PET/CT等常規診斷指標相比，18F-FDG MSH分析對NSCLC的診斷靈敏度相仿，但其診斷特異度顯著增加（P＜0.001）。經ROC曲線分析，其診斷AUC為0.723，與其他指標比較其診斷效能明顯提高。由于18F-FDG并非惡性腫瘤特異性顯像劑，部分良性病灶如結核、隱球菌、炎性假瘤等能顯著攝取，以致常規PET/CT檢查手段難以鑒別而造成假陽性率高、診斷特異度低[3，14]。本研究基于良惡性病灶攝取顯像劑空間分布的差異，提高其診斷特異性，從而有助于臨床治療的正確抉擇。但與既往文獻報道[2，15]相比，本研究常規PET/CT診斷的特異度偏低，分析其主要原因在于入選病例的差異，本研究排除了不能自動勾畫感興趣區的低代謝病灶，以致高代謝良性病灶的占比較高。由于部分病灶出現液化、壞死或空洞，對病灶內高低代謝空間分布存在一定干擾，從而對結果可能產生一定影響。同時，本研究需要對腫瘤各代謝閾值進行感興趣勾畫、測量其至同側肺門的距離，過程相對繁瑣、復雜，因此不可避免會出現測量誤差，今后可考慮開發相關人工智能，以簡化操作流程、減少測量誤差。

綜上所述，18F-FDG MSH分布肺良惡性病灶間具有顯著差異性，與傳統PET/CT診斷指標相比，能提高NSCLC的診斷效能，可作為一項新的指標為臨床診治提供參考信息。