基于HPLC-MS/MS快速篩選阿卡波糖及其類似物的菌株

賴曉紅，李 敏，周 燕，夏 兵

(中國科學院成都生物研究所，四川 成都 610041)

糖尿病是一種代謝性疾病，同腫瘤、心血管疾病成為威脅人類健康的三大疾病。我國是糖尿病上升率最快的國家，目前是糖尿病患病第二大國。糖尿病已被國家列為“新藥創制科技重大專項”的十大類疾病之一，降糖藥物的研究日益重要。α-葡萄糖苷酶抑制劑是通過可逆性地抑制小腸絨毛粘膜細胞刷狀緣的α-葡萄糖苷酶對二糖或寡糖1→4糖苷鍵的水解作用，從而達到降低餐后血糖水平的效果[1]。臨床上應用α-葡萄糖苷酶抑制劑的代表性藥物主要有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和乙格列脂[2]，其中以阿卡波糖的應用最為廣泛[3]。

阿卡波糖是游動放線菌產生的一種具有α-葡萄糖苷競爭性抑制作用的次級代謝產物，其結構是C7N-氨基環醇類的假性四糖物質[4]。Mahmud[5]指出，具有C7N-氨基環醇結構的大多數化合物均顯示出有效的α-葡萄糖苷酶抑制作用，如阿卡波糖、脂肪族素、支鏈淀粉抑素、低聚他汀。其中，氨基環醇和4-氨基-4,6-二脫氧葡萄糖組成的二單元是其顯示活性的核心結構[6]。因此，具有相同核心結構的阿卡波糖類似物大多數也具有α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用[7]。阿卡波糖的結構復雜，人工合成較為困難、成本較高、收率較低，主要依靠生物發酵法獲取阿卡波糖[8]。

目前，國內微生物發酵法生產阿卡波糖的發酵水平較低、成本高、規模小，如果有高效的方法篩選高產量的阿卡波糖產生菌，則會大大降低阿卡波糖的生產成本。……