維生素K2聯合咪達普利對合并高血壓的老年女性骨質疏松患者的療效觀察

徐鳳周 范金鵬 高開茜 安少波 劉永強

1.石家莊市人民醫院骨科四病區，河北 石家莊 050000 2.石家莊市人民醫院心內四科，河北 石家莊 050000 3.石家莊市第五醫院綜合內科，河北 石家莊 050000

近年來，老年人患骨質疏松及高血壓的機率增加[1]，高血壓可增加骨質疏松的風險[2]，但目前對兩種疾病的聯合治療研究不足，故對此進行探討有積極意義。研究[3-4]發現維生素K2及血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)類抗高血壓藥物均能改善骨質疏松，且維生素K2有改善血壓及降低心腦血管事件的作用[5]。鑒于此，本研究將探討使用這兩種藥物治療高血壓同時提高患者骨密度(bone mineral density,BMD)的可行性，從而豐富高血壓合并骨質疏松的治療方案，提高骨質疏松患者的干預率。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2018年7月-2019 年8月石家莊市第一醫院篩查的合并高血壓的老年女性骨質疏松患者132例，81人同意干預，約61.36 %，符合納入條件并成功隨訪者40例，隨機分為觀察組及對照組，各20例。納入標準：①骨質疏松[6]患者；②女性，年齡≥65歲；③合并高血壓病(≤2級)；④活動無受限。排除標準：①合并精神疾病；②目前服用或不宜改為ACEI類降壓藥物者；③中途更改藥物或失訪者；④繼發性骨質疏松及高血壓者；⑤合并其他代謝性疾病或有影響骨質疏松因素者。

1.2 方法

兩組患者均曬太陽、適當運動并服用碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司)，每次1片,2次/每日。對照組口服咪達普利(天津田邊制藥有限公司)，每次10 mg，1次/每日；觀察組在此基礎上，服用四烯甲萘醌軟膠囊[衛材(中國)藥業有限公司]，每次15 mg，3次/每日；療程 6 個月，該研究經本院醫學研究倫理委員會批準。

1.3 觀察指標

在截止日期3 d左右，抽空腹靜脈血送化驗室，電化學發光免疫分析法測定血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)、血清骨鈣素(OC)水平，酶聯免疫吸附法測定血清Ⅰ型膠原 C 末端肽(s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)水平；酶聯免疫分析法測定血清25-羥基維生素D[25(OH) D3] 和甲狀旁腺素(PTH) 水平，用自動生化分析儀(AU-5400，日本，Olympus Optical Co)測定測量鈣和磷水平;雙能 X 線吸收法[6]測定患者治療前、后髖部及腰椎的BMD 水平；收集觀察期間兩組患者的新發骨折及不良反應例數。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般結構特征、治療前代謝指標、BMD比較

治療后鈣、磷、25(OH) D3、PTH組間對比及鈣、磷組內對比差異無統計學意義 (P>0.05) ，見表1、表3～表5。

表 1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two

2.2 不良反應率及新發骨折率比較

皮疹、干咳、頭暈等不良反應，觀察組出現6例，對照組出現4 例，經觀察均耐受良好，未特殊處理；新發椎體骨折兩組均為2例；不良反應率及新發骨折率兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者新發骨折及不良反應率比較(n/ %)Table 2 Comparison of new fracture rate and adverse reaction rate between the two groups (n/ %)

表3 兩組患者血清磷、鈣、25(OH) D3及 PTH 水平變化比較Table 3 Comparison of the changes in serum phosphorus,serum calcium,serum 25 (OH) D3 and serum PTH levels between the two groups

2.3 治療后骨代謝血指標比較

與治療前相比，兩組25(OH) D3增加、PTH下降(P<0.05)，兩組OC、BAP升高，TRACP-5b、s-CTX降低(P<0.001)；與對照組相比，觀察組BAP、OC更高及TRACP-5b、s-CTX更低，差異有統計學意義，協方差校正后P<0.001；治療前骨代謝指標對治療后指標水平存在影響(P<0.001)，見表3～表4。

表4 兩組患者骨代謝指標水平改變比較Table 4 Comparison of the changes in bone metabolism index between the two groups

2.4 治療后BMD比較

與治療前相比,各處BMD升高(P<0.001)；與對照組相比,觀察組腰椎、股骨頸BMD較高(P<0.05)，△BMD差異有統計學意義(P<0.001)；與對照組相比,股骨粗隆BMD差異無統計學意義(P>0.05)，經協方差校正P<0.05，△BMD差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表 5 兩組患者腰及髖部治療前、后 BMD 水平比較Table 5 Comparison of the BMD levels before and after lumbar and hip treatment between the two g /cm2)

回歸分析：觀察組BMD水平治療前、后相關，并存在線性關系(P<0.001)，治療前BMD每增加1 g/cm2，其治療后BMD分別變化：1.538 g/cm2、0.988 g/cm2、1.035 g/cm2；觀察組BMD治療前、后回歸線斜率(b)不一致，股骨頸數據存在1個突出點(1.05/1.10),見圖1，去除后，b腰椎(1.538)>b股骨頸(1.109)>b股骨粗隆(1.035)，見表6、圖1～圖2。

表6 觀察組BMD回歸分析Table 6 Regression analysis of the BMD level in the observation group

圖1 觀察組BMD線性趨勢散點圖(股骨頸,n=20)注：腰椎、股骨頸、股骨粗隆組斜率b分別為：1.538、0.988、1.035。Fig.1 Linear trend scatter plot based on the BMD value of the observation group (femoral neck group,n=20)

圖2 觀察組BMD線性趨勢散點圖(股骨頸,n=20)注：腰椎、股骨頸、股骨粗隆組斜率b分別為：1.538、1.019、1.035。Fig.2 Linear trend scatter plot based on the the BMD value of the observation group (femoral neck group,n=20)

3 討論

骨質疏松癥是一種骨量降低，骨組織微結構破壞的骨骼系統疾病，同高血壓相關[7]，在治療上，單純改變生活方式及服用鈣劑效果差[8]，而聯合維生素K2或ACEI對骨代謝及BMD的改善明顯[9-12]，這同本研究結果一致，這也說明基礎治療不影響維生素K2及ACEI對骨質疏松治療效果的縱向比較。

縱向對比結果提示咪達普利不僅有降壓作用，而且對骨質疏松有保護作用[13 ]。其機制是：血管緊張素II 可以增加破骨細胞的活性，促進骨吸收，從而破壞骨的微結構[14]，而咪達普利通過抑制血管緊張素轉化為血管緊張素II,調節骨細胞的代謝，促進骨形成，抑制骨吸收[15]，也可以通過抑制骨微環境中毛細血管的生成和炎性因子而影響骨質疏松[16]。橫向比較結果提示：聯合應用維生素K2及咪達普利對骨質疏松具有更好的保護作用，代謝指標改善、BMD增加更多，這說明聯合用藥效果具有疊加作用。咪達普利及維生素K2聯合鈣劑對血鈣及血磷濃度無明顯影響，但能增加25(OH) D3及降低PTH濃度，并且PTH維持于正常區間高位，說明咪達普利及聯合用藥能抑制破骨細胞活性，致使PTH在高位而促進25(OH) D3的吸收，從而在較高濃度的PTH及25(OH) D3情況下使骨代謝達到平衡，更利于骨形成,這同相關研究一致[17]。骨轉換情況決定了骨質的優劣，血清中 BAP和OC水平反映了成骨細胞的活性，治療后兩組患者OC 及BAP均升高，且觀察組升高更明顯，說明兩種藥物均能促進OC 及BAP的表達，但聯合用藥效果更好；血清TRACP-5b 和s-CTX水平可反映骨質轉換情況，s-CTX 和 TRACP-5b水平更低，說明聯合用藥對破骨細胞的活性抑制更為明顯。這些同維生素K2的生理機制密切相關，維生素K2是機體內維生素K的主要活性形式，可以促進OC中的谷氨酸殘基羧化，促使鈣鹽沉積，加速骨礦化，且能增加成骨細胞的活性[18]；其參與類固醇異質物受體(SXR)介導的轉錄調節，促進骨形成[19]；能抑制破骨細胞活性、誘導破骨細胞凋亡及某些骨吸收因子[20-21]，起到促進骨形成同時抑制骨吸收的雙向調節作用[22]，故其可緩解骨密度下降[23]，并對激素誘導性骨質疏松癥有效[24]，可減少絕經后女性的骨丟失[25]，Fang Y[26]等證明維生素K2可增加1.80 %的骨密度，并降低53 %的椎體骨折[27]。綜合來說，咪達普利在降壓的同時能提高BMD，而維生素K2因其抑制血管鈣化的作用，在改善骨密度的同時還能協同咪達普利減少心血管事件[5,28-29]，且副作用很少，可謂珠聯璧合。

此外本研究結果還提示：①聯合用藥對身體各部位BMD改善并不一致，股骨粗隆及股骨頸治療前BMD基線相似且較高，結果其回歸直線斜率相似且較低，而腰椎BMD治療前較低，斜率卻較高，這說明治療前BMD水平可能會影響BMD改善的曲線；②維生素K2不良反應極少見，不良反應主要考慮為咪達普利所致，總體來說兩組不良反應及新發骨折率無明顯差異，均未出現嚴重并發癥，說明聯合用藥安全性良好。

觀察時間短及病例少是本研究的不足，兩組均出現2名新發骨折患者，說明骨代謝指標的變化轉化為骨密度增加，最終轉化為骨強度的增強仍需要較長的時間，提示抗骨質疏松治療的長期性，半年的觀察期限仍有不足。

骨質疏松患者同意配合治療率僅有61.36 %，而實際主動干預率更低，但高血壓主動干預率卻很高，聯合治療會提高骨質疏松的干預率，降低相關的骨折及并發癥，所以聯合治療意義較大。本次研究表明：①維生素K2及咪達普利對合并高血壓的老年女性骨質疏松患者聯合用藥效果有疊加作用，對骨代謝及骨密度有更好的改善作用；②聯合用藥對身體各處骨密度改善不一致，BMD基線水平可能對骨密度改善的曲線存在影響。總體來說，維生素K2及咪達普利聯合應用不僅能更好的改善骨代謝，提高骨密度，且利于減少心血管事件，安全性好，值得進一步研究、推廣。