金屬鈉法合成2-噻吩乙醇工藝條件研究*

李永為，張 明，王 歡

（1.黑龍江泰納科技集團股份有限公司，黑龍江 綏化 152000；2.安達市海納貝爾化工有限公司，黑龍江 綏化 152000；3.東北石油大學 化學化工學院，黑龍江 大慶 163318）

2-噻吩乙醇是一類重要的藥物合成中間體，是生產噻吩乙胺、噻氯匹啶、氯吡格雷等含噻吩結構的藥物的原材料之一[1-4]。2-噻吩乙醇的合成方法通常是以噻吩為原料，經活化處理后與環氧乙烷進行反應，后通過水解得到目標產物[5]，但對于工業化的生產來說，在合成過程中降低其同分異構體的產量、提高2-噻吩乙醇的產物選擇性是現階段針對其合成工藝研究的重點。經過對現有工藝的對比，鈉試劑工藝在原料成本、產率以及副產物控制方面均具有一定的優勢[6]，不僅因為金屬鈉的加入使反應活性得以提高、表現出較高的選擇性，且總產率相對較高。因此，利用金屬鈉法制備2-噻吩乙醇已經成為其工業化生產的最佳選項之一。圖1 為金屬鈉法制備2-噻吩乙醇合成路線。

圖1 金屬鈉法制備2-噻吩乙醇合成路線Fig.1 Synthesis of 2-thiophene ethand by sodium metal methad

本文基于該經典合成工藝，通過單一變量的平行對比試驗的方法，研究其工藝過程中最佳的反應比例和工藝條件，為擴大2-噻吩乙醇的工業產能提供一定的數據參考，具有一定社會經濟意義。

1 實驗部分

1.1 藥品與儀器

噻吩（CAS：110-02-1，純度99%）、金屬鈉（CAS：7440-23-5，純度99.7%）、THF（CAS：109-99-9，純度99.5%）、異戊二烯（ISO，CAS：78-79-5，純度99%）和環氧乙烷（EO，CAS：75-21-8，純度99.5%），購于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸（OA，CAS：112-80-1，純度99% 上海麥克林生化科技有限公司）。

TENSOR 27 型傅里葉紅外光譜儀（德國Bruker）；GC9790Ⅱ型氣相色譜儀型（浙江福立）；Avance II 500 MHz 型核磁共振波譜（瑞士Bruker），所用溶劑為氘代DMSO。

1.2 實驗步驟

（1）金屬化反應 在1000 mL 圓底三口燒瓶中，裝好乳化機、冷凝管、N2保護裝置；向瓶中加入100mL 甲苯，14g 油酸；新鮮切割的金屬鈉用油浴加熱至完全融化。開啟乳化機A 檔30～40s 制作鈉砂（時間視乳化機功效而定）。完畢，撤走乳化機和油浴，繼續N2保護下自然冷卻至低于50℃；裝好機械攪拌，繼續用冰浴降溫至10℃左右，一次性加入原料噻吩，然后在10～15℃滴加事先混合好的100mL THF 和15mL 異戊二烯，滴加完畢，在15～20℃下保溫反應一定時間。

（2）環氧化反應 金屬化反應結束后，用干冰浴將反應混合物降溫至-10℃，將適量環氧乙烷少量多次加入，整個過程控溫在0℃以下，使噻酚鈉與環氧乙烷反應生成2-噻吩乙醇鈉。滴加過程中反應器夾套通入淺冷水，以便撤出反應熱，滴加環氧乙烷完成后，繼續保溫反應一段時間，使反應完成，反應產物冷卻至常溫。

（3）水解反應 環氧化反應結束后，用70mL 水在低于20℃下對反應體系進行淬滅，前端可能有未反應完全的金屬鈉，需要使其完全反應。淬滅完畢后，充分攪拌15min，后將體系轉至1000mL 分液漏斗靜置分層，小心分出下層水相留待處理。將有機相用10% HCl 調至不同pH 值，二次靜置分層。兩次水洗分出的水相為NaOH 溶液，排放至堿液收集桶。

（4）回收和精制 上述分離的有機相中含有2-噻吩乙醇，部分溶劑原料和其他副產物等雜質，可通過蒸餾的方式進行分離。在反應器上裝好直形冷凝管，先進行常壓蒸餾，操作溫度控制在40℃以下時，異戊二烯被蒸發出來，可經過冷凝回收使用；繼續進行加熱，操作溫度控制在70℃左右，THF 被蒸發出來，可經過冷凝后回收；90℃以下部分為回收噻吩；停止加入冷凝液后繼續升溫至110℃，蒸汽冷凝后回收甲苯。蒸餾后得到固體產物即為2-噻吩乙醇最終產品，稱量計算產率并進行檢測。

2 結果與討論

本研究工作是針對金屬鈉法合成2-噻吩乙醇的制備工藝路線進行生產工藝條件的優化。從原料配比、環氧化反應溫度、環氧化反應時間以及水解體系pH 值等條件入手，在其他工藝條件不變的情況下，進行單一因素改變的平行試驗，并比較其最終產物產率的變化規律。

2.1 金屬化反應中原料配比的影響

金屬化反應是金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的第一步，也是決定是否產生副產物3-噻吩乙醇關鍵的一步。因此，該過程中噻吩與金屬鈉的原料比例是決定其產物和產率的重要因素之一。本研究在其他金屬化反應條件不變的情況下，就噻吩與金屬鈉的初始摩爾比對產率的影響進行了研究，結果統計見表1。

表1 噻吩與金屬鈉比例對產物收率的影響Tab.1 Effect of the ratio of thiophene to metallic sodium on the yield of the product

由表1 可知，在一定范圍內，產物收率是隨著噻吩加入量的增加而增大的。這可能是由于鈉金屬呈現顆粒狀，且集中于反應器底部使反應進行不完全。而加大噻吩投入量可以使鈉金屬盡量充分反應，提高中間產物2-噻吩鈉的產率，從而提高最終產物收率。而當超過一定限度時，噻吩含量進一步增加卻不會繼續提高產物收率。這是由于過多的噻吩會使體系中出現大量副反應，產生噻吩齊聚物，而真正與鈉反應的噻吩的量則會減少，使得產率降低。從實驗結果可知，在金屬化反應中，原料噻吩與金屬鈉的摩爾比在1.6∶1 時，體系的產率可以達到最大值。

2.2 環氧化反應中原料配比的影響

環氧化反應是將乙氧基連接到噻吩環上的過程，該過程的原料比也會對該步反應造成影響。由于本實驗中，沒有進行噻吩鈉的提純和產率計算，且上一步金屬化反應是加入過量噻吩而使金屬鈉盡量完全反應，故使用環氧乙烷與初始金屬鈉摩爾比作為投料參考進行研究。結果見表2。

表2 環氧乙烷用量對產物收率的影響Tab.2 Effect of ethylene oxide content on product yield

由反應方程可知，當噻吩原料過量時，理想化條件下生成的2-噻吩鈉與原料金屬鈉的摩爾數相當。故可將環氧乙烷與金屬鈉的比例近似為環氧乙烷與2-噻吩鈉的比例。由表2 可知，當環氧乙烷過少時，2-噻吩鈉未能進行完全反應，造成中間產物的浪費而降低最終產率。當環氧乙烷含量過多時，則會發生自聚，特別是反應溫度較高時，高濃度環氧乙烷自聚的可能性會增加，不僅會因為自聚體的出現而使副產物增加、降低了參與環氧化反應的原料量，也會影響整體反應環境，使反應更加復雜難以控制。同時由表2 也可看到，在環氧乙烷與金屬鈉的比例為1∶1和1∶1.2 時的產率非常接近，這是由于實際的金屬化反應很難完全進行，故金屬鈉的摩爾數要略高于2-噻吩鈉?？紤]到第一步金屬化的反應進行程度，最佳的原料比例應是介于1∶1 和1∶1.2 之間。從工業生產便利的角度考慮，我們選擇投料比為1∶1 作為最佳工藝條件。

2.3 環氧化反應溫度的影響

有研究表明，在溴化法制備2,5-二溴噻吩時，產率將隨著溫度的升高而升高[7]，表明溫度對產物產率的影響十分明顯。因此，本工作也研究了環氧化溫度的變化對產物的最終產率的影響。結果見表3。

表3 環氧化反應溫度對產物收率的影響Tab.3 Effect of epoxidation reaction temperature on product yield

由表3 可以看出，在0℃以下反應時，產物收率變化不是很明顯。說明環氧化反應適宜在0℃以下進行。對比之下在0℃及以上溫度反應的產物產率相對有所降低，這可能是由于高溫使得環氧乙烷的副反應增多，從而影響了整體收率。從實際操作難易的角度考慮，我們認定環氧化反應的最佳溫度為-5℃。

2.4 環氧化反應時間的影響

環氧化反應時間對產率的影響見表4。

表4 環氧化反應時間對產物收率的影響Tab.4 Effect of epoxidation reaction time on product yield

由表4 可知，隨著環氧化反應時間的延長，反應產率呈現先上升后下降的變化趨勢。反應時間增長使產率增加是反應物得以充分參與反應的結果，符合一般期望。但過長的反應時間則會使得環氧乙烷副反應發生的概率增加。而且反應是在0℃以下進行，時間過長時也可能使低溫控溫的準確性降低，從而造成體系內局部溫度過高，進而產生副反應，降低產率。故環氧化反應的最佳反應時間應控制在30min 左右。

2.5 水解反應pH 值的影響

水解反應中pH 值的大小會影響產物結構及產率[8]，因此，我們也對pH 值進行了研究。因為有機物質在pH 值小于2 的強酸中常常發生脫水反應而難以保持自身結構，而堿性過強又會使環氧化產物水解不完全而影響產率，所以我們選擇pH 值的范圍是3～9。產物收率的統計結果見表5。

表5 水解反應pH 值對反應收率的影響Tab.5 Effect of pH value of the hydrolysis reaction on product yield

由表5 可知，在酸性環境下環氧化產物水解效率較高。但pH 值過低時酸性過大，不僅在加入體系中稀釋時會產生大量熱，促使反應最后階段副產物增多使體系更加復雜，而且大量的酸也給后續的分離提純造成較大干擾，使產物在分離階段造成損失。同時過量的酸也會造成原料浪費，從工藝成本來說是不經濟的。由此確定水解反應的環境pH 值為4～6為最佳。

2.6 最終產物2-噻吩乙醇的結構和純度檢測

經以上工藝優化，我們找到了金屬鈉法合成2-噻吩乙醇的最佳工藝條件，并在該條件下進行若干平行試驗，得到工藝優化后的最佳產率可達到84%。

以此為基礎，我們對該條件下制備出的最終產物2-噻吩乙醇進行了結構和性能的測試。其中的紅外吸收見圖2。

由圖2 可見，其中，噻吩環典型的吸收峰位于3150～3050cm-1和1520～1410cm-1區域；在3650～3200cm-1和770～660cm-1的吸收峰對應O-H 基團伸縮振動和面外彎曲；1300～1000cm-1和3000～2800cm-1區域的吸收峰分別對應C-O 和飽和C-H 的伸縮振動。而與之相比中間產物2-噻吩鈉的紅外譜圖相對不明顯，可能是由于中間產物未經提純的原因。同時我們也測定了最終產物的核磁氫譜，結果為1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ 7.29（dd，J=5.1，1.2Hz，1H），6.94（dd，J=5.1，3.4Hz，1H），6.90～6.86（m，1H），4.82（t，J=5.3Hz，1H），3.67～3.60（m，2H），2.95（t，J=6.8Hz，1H），數據顯示其核磁峰的位置、數量和峰面積比例均符合2-噻吩乙醇的結構。綜合以上分析，確定最終產物確為2-噻吩乙醇。

圖2 中間產物2-噻吩鈉和最終產物2-噻吩乙醇的紅外吸收光譜圖Fig.2 Infrared absorption spectra of 2-thiophene sodium and 2-thiophene ethanol

另外，我們也測試了最終產物的氣相色譜，測試結果顯示，在保留時間7.954min 時產品峰流出，其峰面積占比為99.63%，證明該方法制備的2-噻吩乙醇經簡單處理就可以達到非常高的純度，非常適合于工業化生產。

3 結論

2-噻吩乙醇作為一種重要的藥物中間體，其生產工藝的優化關系到該產業的發展前景。本文通過研究，確定了金屬鈉法合成2-噻吩乙醇的最佳工藝條件為：噻吩與金屬鈉的初始摩爾比為1.6∶1、環氧乙烷與金屬鈉投料摩爾比為1∶1、環氧化溫度-5℃、反應時間30min、水解反應pH 值為4～6。經過該工藝優化，2-噻吩乙醇的最終產率可達到84%，而純度高達99.63%。本研究為金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的工業化生產推廣提供了一定的數據參考，具有一定的基礎研究價值和社會經濟意義。