天吳止痛滴丸的制備工藝研究

楊 弦，李 江

(1.貴州省銅仁市碧江區中醫醫院，貴州 銅仁 554300；2.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002)

天吳止痛滴丸在選方上是以大川芎丸為基礎方進行加減化裁。大川芎丸由川芎和天麻兩味藥組成，最早出自于劉完素的《宣明論方》，“首風，眩暈眩急，外合陽氣，風寒相博，胃膈痰飲，偏正頭痛，身拘倦”[1]。該方在治療頭風、頭痛方面有較好療效，后世許多醫家也常提及此方。現代研究也報道，川芎和天麻兩味藥配伍具有活血化瘀、平肝息風、祛風通絡的功效，可治療血管神經性頭痛等病癥[2]。在臨床實踐中，吾師李教授多以此方為基礎，加以貴州十大苗藥著稱的“吳茱萸和藍布正”，一方面體現苗藥在現代醫學領域的貢獻，另一方面彌補了前人在治療偏頭痛時對頭暈癥狀的不足，以該方治療偏頭痛，效果顯著。該復方一直以來采用的劑型是傳統的湯劑，因其服用量大、攜帶不便、穩定性差、易發霉腐敗，為了改善以上缺點，擬對其進行劑型改進。

中藥滴丸劑是中藥材經適宜的方法提取、純化、濃縮并與適宜的基質加熱熔融混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的球形或類球形制劑[3]。具有劑量小、起效快、療效好、生物利用度高等優點，且滴丸可舌下含服，通過粘膜吸收直接進入體循環吸收利用，能達到速效、高效、穩效的目的[4]。近年來隨著制劑研究的不斷深入和發展，滴丸劑得到了廣泛的關注和應用，在臨床應用上逐漸顯示出其突出的優勢，成為一種有發展前景的中藥新劑型。本研究擬將該復方制備成滴丸，優化制備工藝，為其劑型開發和臨床應用提供參考。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀(日立Primaide型，1410紫外可見檢測器)；AUY220型電子天平(日本島津)；HS-10260D型超聲波清洗機(天津恒奧科技公司)；RE-52A型旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)；SHZ-95B型循環水式多用真空泵(鞏義予華儀器有限公司)。滴丸機為自制滴丸機，PEG4000批號為190120，PEG6000批號為190118，二甲基硅油批號為20190314，液體石蠟批號為20190112，均產于成都市科龍化工試劑有限公司。實驗用川芎、天麻、吳茱萸、藍布正等藥材樣本均購自貴州濟仁堂，批號分別為180102、160203、171014和180305；樣本經貴州中醫藥大學生藥教研室周漢華教授鑒定為正品。

2 方法與結果

2.1 滴丸制備工藝單因素考察

2.1.1 樣品的制備 稱取吳茱萸粗顆粒10 g，天麻粗顆粒20 g，川芎粗顆粒20 g及藍布正20 g置圓底燒瓶中，加10倍量的水浸泡20 min，煎煮2次，每次0.5 h，趁熱過濾。液將用70%乙醇純化，靜置過夜，濾過，用RE-52A型旋轉蒸發儀回收乙醇至無醇。所得藥液水浴鍋揮干，得浸膏，研磨過100目篩，稱取10 g藥粉，備用。

2.1.2 基質的選擇 根據復方中藥物的理化性質及滴丸基質的特性，在選擇基質時應符合：滴丸基質與主藥不得發生任何化學反應，不得影響主藥的療效與檢測；熔點較低或加一定量熱水(60～100℃)能溶化成液體，遇驟冷又能凝固成固體，在室溫下保持固體狀態，與主藥混合后仍能保持以上物理性質；對人體無害[5]。因處方中藥物的有效成分多為脂溶性，為了提高生物利用度，選擇水溶性的基質。聚乙二醇(PEG)是常用的水溶性基質[6]。所以選擇PEG4000、PEG6000作為基質進行了考察。預實驗發現，若兩者單用，均不能達到滿意的效果。因此選用混合基質，以一定比例的PEG4000和PEG6000混合作為滴丸的基質。結果見表1。

表1 基質的選擇

2.1.3 冷凝劑的選擇 冷凝劑不能溶解主藥與基質，也不與主藥和基質發生反應，密度適宜，與液滴密度相近，使滴丸在冷卻液中緩緩下沉或上浮，充分凝固，丸形圓整[7]。因基質選擇了PEG6000、PEG4000，則需要選擇非水溶性液體作為冷凝劑，目前滴丸劑常用的冷凝劑有液體石蠟、二甲基硅油等。實驗中以滴丸圓整度、沉降速度為指標對冷凝劑進行優選。在試驗過程中，二甲基硅油作為冷凝劑時，滴丸沉降緩慢，形成的滴丸丸型圓整。而液體石蠟作為冷凝劑的滴丸沉降速度較快，丸型圓整度較差。故選用二甲基硅油作為冷凝劑。結果見表2。

表2 冷凝劑的選擇

2.2 滴丸制備工藝正交試驗考察 采用正交試驗設計法，從樣品中隨機抽取20粒，稱取20粒丸總重和各粒丸重，將丸重相對標準偏差作為測評指標，記為Y1；并用游標卡尺測量各粒滴丸的最長徑(L)和最短徑(S)，以S/L的平均值作為圓整度測評指標，記為Y2，以Y1和Y2為指標，以基質與藥物的比例、藥液溫度、滴頭與冷凝液的距離為因素，采用L9(34)表安排實驗，各因素水平設計見表3[8]。

2.2.1 樣品的制備 將純化后所得藥液干燥，得浸膏，研磨過100目篩，稱取3 g藥粉，再稱取7 g不同比例的PEG4000和PEG6000共9份，按L9(34)正交試驗安排表將基質于水浴鍋上水浴熔融，加入藥粉，攪拌均勻，快速轉移至滴丸機中進行滴制。正交試驗安排及結果見表4。

2.2.2 正交試驗考察分析結果 從9份樣品中隨機抽取20粒，稱取20粒丸總重和各粒丸重，將丸重相對標準偏差作為測評指標，記為Y1；并用游標卡尺測量各粒滴丸的最長徑(L)和最短徑(S)，以S/L的平均值作為圓整度測評指標，記為Y2。綜合評分采用Y1和Y2各占50%。測定結果見表4，分析結果見表4、5。

表4 正交設計優選成型工藝試驗安排及結果表

表5 成型工藝正交設計試驗方差分析結果(方差分析)

2.2.3 結果分析 由直觀分析可知，影響成型效果的因素由極差R值可得，影響因素主次為C>D>B>A，滴速影響最大，滴距、PEG6000含量次之，含藥量影響最小，因此，確定最佳提取工藝為：A3B2C3D3，即含藥量45%，PEG6000含量為50%，滴速為10 d/min，滴距3 cm。

2.3 工藝驗證 取川芎、天麻、藍布正藥材各20 g，吳茱萸藥材10 g，共3份，經提取純化后，揮干，得干浸膏，備用。按最佳成型工藝制備滴丸，測定3批滴丸的Y1和Y2。結果表明：Y1的RSD%值為2.377 3%；Y2的RSD%值為1.189 6%，表明該工藝重復性較好。

3 討論

滴丸具有吸收迅速、生物利用度高等優點，近年來，隨著新技術、新輔料、新設備的出現，滴丸劑得到了深入研究和廣泛應用[9]。據報道，聚乙二醇類(PEG)無生理作用，無毒無味，化學穩定性好，易溶于水，是目前較為理想的一類水溶性基質，因此本實驗選擇PEG作為滴丸基質[10]。

本課題通過預實驗篩選出PEG6000和PEG4000作為滴丸劑輔料，并考察了基質的最佳配比為1∶1，所滴制的滴丸成型性好。滴丸成型用藥可用稠浸膏，但稠浸膏不易保存，使用不便，故采用浸膏粉成型。考察液體石蠟和二甲基硅油這兩種常用的兩種冷凝劑，結果滴丸在液體石蠟中下沉速度過快，在二甲基硅油中下沉速度適中，成形性好。采用正交試驗設計法，從樣品中隨機抽取20粒，稱取20粒丸總重和各粒丸重，將丸重相對標準偏差作為測評指標，記為Y1；用游標卡尺測量各粒滴丸的最長徑(L)和最短徑(S)，以S/L的平均值作為圓整度測評指標，記為Y2，以Y1和Y2為指標，以基質與藥物的比例、藥液溫度、滴頭與冷凝液的距離為因素，優選成型參數。結果：影響因素主次為C>D>B>A，滴速影響最大，滴距、PEG6000含量次之，含藥量影響最小，因此，確定最佳提取工藝為：A3B2C3D3，即含藥量45%，PEG6000含量為50%，滴速為10 d/min，滴距3 cm。通過驗證實驗證實該工藝設計合理，具有可行性，所得的滴丸丸型圓整，大小均勻。