復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者95例行嵌合抗原受體T細(xì)胞治療所致不良反應(yīng)的護理

曾純，陸宇晗，馬淑玲，應(yīng)志濤

(1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 淋巴腫瘤內(nèi)科，北京 100142；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 護理部)

B細(xì)胞淋巴瘤是起源于B淋巴細(xì)胞的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，經(jīng)化療、靶向治療等規(guī)范化治療后有著較高的緩解率，但仍有20%～30%的患者由于腫瘤耐藥而出現(xiàn)疾病進展，最終導(dǎo)致死亡[1]。近年來迅速發(fā)展的抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)療法通過對T細(xì)胞進行基因修飾，使其能特異性識別并殺傷絕大部分B細(xì)胞上都表達(dá)的CD19靶點，給復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了新的治療機會[2]。但由于免疫治療特殊的作用機制，CAR-T治療過程中可能會并發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine-release syndrome，CRS)以及CAR-T治療相關(guān)性腦病(CAR-T cell related encephalopathy syndrome，CRES)等一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可能會危及生命[3]，因此也給臨床護理帶來了新的挑戰(zhàn)。2017年9月至2020年6月，北京市某三級甲等腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科收治了95例行CAR-T治療的患者，經(jīng)過全方位護理，除1例患者因多器官功能衰竭死亡外，其余患者的不良反應(yīng)癥狀均得到有效控制，順利出院。現(xiàn)將護理經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2017年9月至2020年6月，我科收治行CAR-T治療的患者共95例，其中男性56例，女性39例；年齡19～71歲，平均年齡(52.07±12.82)歲；其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤56例，濾泡性淋巴瘤27例，邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤5例，套細(xì)胞淋巴瘤5例，高級別B細(xì)胞淋巴瘤(雙打擊)1例，小B細(xì)胞淋巴瘤1例。95例患者均為復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤，其中87例經(jīng)過至少6～8個療程的聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)，8例為化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。所有患者均經(jīng)過嚴(yán)格評估篩選，在簽署知情同意書并報院倫理委員會批準(zhǔn)后入組接受CAR-T治療。

1.2 治療過程 所有患者入組后，均先采集自體外周血單核細(xì)胞，經(jīng)過實驗室分離、修飾、擴增等步驟[4]，在1～2周內(nèi)完成CAR-T細(xì)胞制備。所有患者在回輸前均接受連續(xù)3 d的FC方案預(yù)處理(氟達(dá)拉濱25 mg/m2，環(huán)磷酰胺250mg/m2)，預(yù)處理結(jié)束后休息1～2 d即開始進行CAR-T細(xì)胞回輸，回輸前30 min給予異丙嗪、苯海拉明抗過敏治療，回輸裝置采用輸血器，輸注時間控制在10～15 min。回輸后患者接受住院觀察治療，平均住院時間為(16.80±5.02)d。

1.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸 本組患者接受CAR-T治療后排在前6位的主要不良反應(yīng)及表現(xiàn)見表1。其中發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、腹瀉、心律失常是CRS的常見表現(xiàn)。除此之外，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、口腔黏膜炎、疼痛等。除1例患者因多器官功能衰竭搶救無效死亡外，其余患者均體溫、血壓、血氧恢復(fù)到正常范圍，不良反應(yīng)相關(guān)癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，順利出院，接受后續(xù)追蹤隨訪。

表1 復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤患者行CAR-T治療不良反應(yīng)發(fā)生情況(N=95)

2 護理

2.1 CRS的護理

2.1.1 密切評估及早發(fā)現(xiàn) 通過對患者生命體征及血液學(xué)指標(biāo)變化的密切監(jiān)測與護理評估，及早發(fā)現(xiàn)并上報相關(guān)臨床特征，便于醫(yī)生對CRS進行分級以指導(dǎo)后續(xù)CRS的處理。

2.1.1.1 嚴(yán)密監(jiān)測生命體征 密切監(jiān)測患者生命體征，能及早發(fā)現(xiàn)與評估CAR-T治療所引起的CRS[5]。本組患者從CAR-T細(xì)胞回輸開始均給予持續(xù)心電監(jiān)護，加強巡視，回輸當(dāng)日測量體溫、脈搏、呼吸、血壓、血氧飽和度1次/2 h；如無異常，之后改為1次/6 h，密切監(jiān)測以便及早發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。

2.1.1.2 密切監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)變化 患者接受CAR-T細(xì)胞回輸前的預(yù)處理化療以及細(xì)胞回輸均可能導(dǎo)致出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能受損、腫瘤溶解綜合征及凝血功能障礙等不良反應(yīng)。本組患者在細(xì)胞回輸后每日監(jiān)測血常規(guī)、生化全項及凝血功能。此外，血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白和白介素-6(IL-6)的水平可以預(yù)測CAR-T細(xì)胞回輸后細(xì)胞因子釋放綜合征的嚴(yán)重程度[6]，因此,主管護士在本組患者CAR-T細(xì)胞回輸后除按時采集血標(biāo)本以外，還需每日查看和記錄監(jiān)測結(jié)果，如有異常及時通知醫(yī)生，并配合診治。

2.1.2 CRS相關(guān)癥狀的管理 CAR-T細(xì)胞接觸帶有腫瘤抗原的細(xì)胞后大量增殖，對腫瘤細(xì)胞大量殺傷的同時，也會產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，對患者身體造成系列性相關(guān)損害。本組患者的CRS相關(guān)癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、腹瀉以及心律失常等，通過對癥性的支持護理，均取得了較好的護理效果。

2.1.2.1 發(fā)熱 發(fā)熱是細(xì)胞因子釋放綜合征最常見的癥狀[7-9]。本組治療后有53例患者出現(xiàn)發(fā)熱，占55.79%，體溫波動范圍38～40.3℃。回輸后發(fā)熱開始的中位時間是第4天(d0,d12)，持續(xù)時間(3.64±2.26)d。發(fā)熱期間，經(jīng)外周和中心靜脈導(dǎo)管采集血標(biāo)本進行血培養(yǎng)，以鑒別高熱是由于CAR-T細(xì)胞回輸后細(xì)胞因子炎性反應(yīng)還是由于感染引起。密切監(jiān)測患者體溫變化，給予溫水擦浴、冰袋貼敷物理降溫及退熱藥物治療。指導(dǎo)患者清淡易消化飲食，鼓勵多飲水。對于靜脈補液的患者密切監(jiān)測出入量以維持水電解質(zhì)平衡。發(fā)熱合并重度中性粒細(xì)胞減少的患者正確給予退熱、抗感染、粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療。同時給予患者保護性隔離，每日采用含氯消毒液擦拭層流床，定期更換空氣過濾網(wǎng)，每日采用噴霧式空氣消毒機對病室進行空氣消毒，同時指導(dǎo)患者注意個人衛(wèi)生，限制探視，預(yù)防交叉感染。

2.1.2.2 低血壓 細(xì)胞因子釋放綜合征的患者可出現(xiàn)不同程度的血壓下降。本組患者均給予持續(xù)心電監(jiān)護，測量生命體征1次/6 h，如患者出現(xiàn)心率增快、血壓下降，立即通知醫(yī)生，改為測量血壓1次/1～2 h。出現(xiàn)血壓下降，囑患者盡量臥床休息，如確需下床，需動作緩慢，專人陪護，預(yù)防跌倒。快速給予靜脈輸注葡萄糖鹽水、羥乙基淀粉等擴充血容量。本組有6例患者經(jīng)擴容治療后仍不能糾正低血壓或血壓仍持續(xù)下降，給予血管活性藥物多巴胺經(jīng)中心靜脈管路持續(xù)泵入，在此期間密切監(jiān)測患者血壓，根據(jù)血壓變化及時調(diào)整藥物泵入速度。本組14例患者出現(xiàn)低血壓，占14.74%，經(jīng)過密切監(jiān)測及時處理均恢復(fù)到正常水平。

2.1.2.3 低氧血癥 低氧血癥也是細(xì)胞因子釋放綜合征常見的癥狀之一。護理要點包括：評估患者有無不適，如出現(xiàn)胸悶、憋氣，或血氧飽和度(SPO2)<95%時，及時通知醫(yī)生，根據(jù)患者缺氧程度給予氧療。出現(xiàn)低氧血癥，協(xié)助患者取半臥位，保持呼吸道通暢，輕度缺氧患者給予2～3 L/min鼻導(dǎo)管吸氧，中度缺氧患者給予6～8 L/min面罩吸氧，持續(xù)血氧飽和度監(jiān)測，必要時抽取動脈血氣分析，根據(jù)患者缺氧狀況的變化及時調(diào)整氧流量。吸氧過程中注意觀察面部受壓部位皮膚，預(yù)防醫(yī)療器械相關(guān)壓力性損傷的發(fā)生。本組有7例患者出現(xiàn)低氧血癥，經(jīng)過以上處置后癥狀得到改善，血氧飽和度恢復(fù)正常，未采用氣管插管或呼吸機輔助通氣。

2.1.2.4 腹瀉 CAR-T細(xì)胞回輸后大量細(xì)胞因子釋放，累及消化道引起腸道炎性滲出，可能導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[10]。本組患者中，腹瀉患者17例，占17.89%。對于出現(xiàn)腹瀉患者，每日記錄其大便次數(shù)、性狀，留取便常規(guī)及便培養(yǎng)，指導(dǎo)患者注意飲食衛(wèi)生，避免食用辛辣刺激性食物，指導(dǎo)患者正確服用止瀉藥物。指導(dǎo)患者保持肛周清潔，避免局部皮膚長時間接觸排泄物，便后清洗局部皮膚時動作輕柔，選用pH合適的皮膚清潔劑，嚴(yán)重腹瀉者指導(dǎo)患者使用皮膚保護劑保護肛周黏膜。本組所有腹瀉患者經(jīng)治療護理后均未再腹瀉，未發(fā)生肛周皮炎。

2.1.2.5 心律失常 本組患者中有5例患者在回輸后觀察期間心電監(jiān)護顯示不同程度的心律失常，給予急查床旁心電圖，采血查心肌酶譜與B型腦鈉利肽，密切監(jiān)測患者心率與心律變化，遵醫(yī)囑給予胺碘酮等藥物對癥處理。其中1例患者出現(xiàn)心室率慢，40～55次/min，伴有低血壓，最低72/43 mmHg，24 h動態(tài)心電圖示房早、室早、短陣室速及陣發(fā)房顫，協(xié)助ICU醫(yī)生經(jīng)皮穿刺右側(cè)鎖骨下靜脈行臨時起搏器置入，術(shù)后實施持續(xù)床旁心電監(jiān)護，觀察患者起搏情況、心率、心律，每班交接臨時起搏器電極的外露長度、起搏頻率及電池電量等，預(yù)防電極扭曲、打折或脫落；術(shù)后24 h指導(dǎo)患者絕對臥床，避免右側(cè)肩部受壓及過度活動，避免用力排便或用力咳嗽等引起電極的震動及局部的疼痛；密切觀察穿刺口有無滲血、血腫等問題，定期更換穿刺口敷料，預(yù)防感染，直至患者臨時起搏器拔除，自主心律逐漸恢復(fù)正常。

2.2 CRES的護理

2.2.1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評估 CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)性腦病是CAR-T治療中的第二大常見不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為譫妄、表達(dá)性失語、遲鈍、肌陣攣、癲癇等，其發(fā)生機制尚不明確，但嚴(yán)重神經(jīng)毒性可能導(dǎo)致患者死亡[11]，早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并積極處理可預(yù)防進一步并發(fā)癥的發(fā)生。本組患者評估內(nèi)容包括：(1)每班護士評估患者是否有頭痛、頭暈、眼球震顫、意識混亂、語言障礙、幻覺、嗜睡、抽搐等癥狀；(2)采用美國MD安德森癌癥研究中心開發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)毒性10點神經(jīng)學(xué)評估(CARTOX評分)工具[12]進行神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的特異性評估，內(nèi)容包括正確回答年份、月份、本醫(yī)院名稱、本市名稱、本國領(lǐng)導(dǎo)人姓名(5分)；正確命名3個物體(3分)；說一句完整的話(1分)；從100開始遞減10倒數(shù)至10(1分)，總評分10分為認(rèn)知功能正常。主管護士在CAR-T細(xì)胞前進行基線評估，回輸后進行CARTOX評估,1次/d。如CARTOX評分分值下降或出現(xiàn)特殊癥狀，及時通知醫(yī)生。

2.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀管理 本組95例患者在CAR-T細(xì)胞回輸前基線CARTOX評分均為10分，回輸后有12例(12.63%)的患者CARTOX評分出現(xiàn)下降，同時表現(xiàn)出不同程度的頭疼、頭暈、肢體震顫、語言障礙、反應(yīng)遲鈍、定向力障礙等。針對患者出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，護理上做好每班交接與專科評估，發(fā)現(xiàn)新發(fā)癥狀及時通知醫(yī)生；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者指導(dǎo)其按時按量服用抗癲癇藥物預(yù)防嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生；出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者做好抽搐時的急救護理與發(fā)作間歇期的安全指導(dǎo)。本組有1例患者在回輸后9 d出現(xiàn)2次癲癇發(fā)作，伴有全身抽搐、意識喪失。在患者出現(xiàn)全身抽搐后，立即協(xié)助其采取了平臥位，頭偏向一側(cè)，快速清除口腔及鼻腔分泌物，解開衣扣及腰帶，開放氣道，給予氧氣吸入，密切監(jiān)測生命體征，做好癲癇發(fā)作期與發(fā)作間歇期的安全護理[13]。神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會診后給予抗癲癇藥物與鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合使用，指導(dǎo)患者按時、按量服用，避免漏服，該患者后續(xù)未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。以上病例均在護士的連續(xù)評估下及早發(fā)現(xiàn)，癥狀得到及時控制，未發(fā)生患者安全相關(guān)事件。

2.2.3 特殊用藥的護理 在臨床治療過程中，當(dāng)患者在CAR-T細(xì)胞回輸后的觀察期出現(xiàn)嚴(yán)重或威脅生命的細(xì)胞因子釋放綜合征時，其首選的治療藥物為IL-6受體單克隆抗體托珠單抗，該藥物在使用中應(yīng)當(dāng)注意現(xiàn)配現(xiàn)用，輸注時間需大于1 h，且輸注過程中應(yīng)密切觀察患者是否出現(xiàn)頭痛、頭暈等不良反應(yīng)。此外，對于患者出現(xiàn)的嚴(yán)重神經(jīng)毒性，類固醇類藥物是其首選方案，但由于類固醇能引起CAR-T細(xì)胞的凋亡，從而影響其療效，因此需慎用此類藥物。對于本組患者，均由主管護士在患者床頭懸掛“慎用激素”標(biāo)牌，并在病歷首頁重點標(biāo)注，以提醒值班醫(yī)生在細(xì)胞回輸前以及輸血、發(fā)熱等相關(guān)治療時謹(jǐn)慎使用類固醇。