血漿Gas6水平預測新生兒急性呼吸窘迫綜合征的預后價值

楊 輝，林秋玉，陳永照，邢凱慧，張素麗

海南省婦女兒童醫學中心兒科，海南?？?570000

新生兒急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種嚴重威脅新生兒生命的呼吸危重癥，以低氧血癥、雙肺彌散性透光度下降、炎性滲出伴肺順應性下降為主要臨床表現，其病死率約為30%[1]。生長停滯特異性基因6(Gas6)是一種Gas6基因編碼的蛋白分子，參與細胞的吞噬、信號轉導、增殖及凋亡等生物學過程[2]。有研究發現，Gas6在炎性反應、內環境穩態、心血管疾病及急性肺損傷發病過程中發揮著重要作用，并且很可能成為治療這些疾病的靶點之一[3-4]。本研究通過檢測新生兒ARDS血漿Gas6水平變化，分析其對新生兒ARDS預后評估的價值，旨在為新生兒ARDS的救治提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年5月海南省婦女兒童醫學中心收治的96例患ARDS的新生兒為研究對象，其中早產兒28例，足月兒68例；男性60例，女性36例；胎齡34～40周，平均(37.60±1.30)周。納入標準：(1)符合《“新生兒急性呼吸窘迫綜合征”蒙特勒標準(2017年版)》診斷標準[5]；(2)經影像學檢查并結合臨床病史、癥狀及體征確診；(3)急性起病，重癥監護室機械通氣時間≥72 h，胎齡>34周。排除標準：(1)肺外嚴重感染；(2)原發性肺泡表面活性物質缺乏、先天性心臟病、先天性代謝紊亂；(3)肺和胸壁的畸形及其他嚴重的先天畸形。本研究經海南省婦女兒童醫學中心倫理委員會通過，并與患兒家屬簽署知情同意書。將新生兒診斷為ARDS作為研究起點，患兒痊愈出院或死亡作為研究終點，將其分為存活組(70例)和死亡組(26例)。死亡組和存活組的性別、胎齡、出生體質量、病因、母親年齡、多胎及剖宮產情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。評估新生兒確診ARDS第1天、第3天急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)、肺損傷評分(LIS評分)情況，并記錄患兒的胎齡、性別、出生體質量、病因及母親的基本情況。

1.2方法 所有新生兒分別于確診ARDS第1天、第3天采集空腹靜脈血3 mL置于抗凝劑的離心管中，3 500 r/min離心10 min,分離血漿，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿Gas6水平，試劑盒均購自R&D 公司，具體的方法按照說明書進行標準操作。

表1 死亡組和存活組一般資料比較

2 結 果

2.1死亡組和存活組血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分比較 死亡組第1天、第3天血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分均明顯高于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 死亡組和存活組血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分比較

2.2血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分預測新生兒ARDS死亡的價值 ROC曲線顯示，第1天Gas6、APACHEⅡ評分、LIS評分預測新生兒ARDS死亡的最佳臨界值分別為14.20 ng/mL、16.40分、1.10分，第3天Gas6、APACHEⅡ評分、LIS評分預測新生兒ARDS死亡的最佳臨界值分別為18.50 ng/mL、17.80分、1.42分。其中第1天血漿Gas6水平預測新生兒ARDS死亡的AUC最大[AUC(95%CI)=0.896(0.837～0.957)]，明顯高于APACHEⅡ評分[AUC(95%CI)=0.784(0.725～0.843)]及LIS評分[AUC(95%CI)=0.697(0.642～0.753)]，差異有統計學意義(Z=7.184、8.325，均P<0.05)，其靈敏度和特異度分別為89.7%和84.0%。見表3。

表3 血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分預測新生兒ARDS死亡的價值

2.3血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分、LIS評分的相關性分析 Pearson相關分析顯示，新生兒ARDS第1天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分呈正相關(r=0.814，P<0.01)，第1天血漿Gas6水平與LIS評分呈正相關(r=0.763，P<0.01)；第3天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分呈正相關(r=0.720，P<0.01)，第3天血漿Gas6水平與LIS評分呈正相關(r=0.685，P<0.01)。見圖1。

注：A表示第1天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分相關性散點圖，B表示第1天血漿Gas6水平與LIS評分相關性散點圖，C表示第3天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分相關性散點圖，D表示第3天血漿Gas6水平與LIS評分相關性散點圖。

3 討 論

新生兒ARDS是新生兒常見且復雜的炎癥性肺疾病，其病因及發病機制復雜，與各種病理因素導致的繼發性肺表面活性物質缺乏及全身炎性反應有關[6]。目前，新生兒ARDS的治療缺乏特效手段，仍以呼吸支持、肺表面活性物質替代、體外膜肺氧合治療、營養支持及液體管理等對癥及綜合治療為主，其治療難度較大，病死率仍然較高。因此，如何早期預測新生兒ARDS的預后，進而針對其進行綜合治療，對提高患兒的預后及降低病死率具有重要意義。研究表明，在新生兒ARDS發病的早期存在著不同程度的肺部炎性反應，炎癥細胞、促炎因子等通過復雜網絡引起“瀑布式”級聯炎性反應,導致肺泡上皮細胞及血管內皮細胞受損，進而引起肺表面活性物質的數量與功能均發生變化，最終誘發新生兒ARDS[7]。Gas6由生長停滯特異性基因編碼而成，屬于生長停滯特異性基因家族的重要一員，能夠與TAM受體家族分子之一的Axl受體結合并活化Axl信號通路，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化等過程[8]。HAPPONEN等[9]研究發現，在肝臟缺血/再灌注損傷中，Gas6對全身性損傷具有保護作用，并可增強肝細胞的存活，其通過Gas6下調核因子-κB通路的表達，從而抑制體內炎癥。HAPPONEN等[10]的另一個研究表明，Gas6通過促進內皮細胞與白細胞、血小板形成軛合物，介導白細胞與內皮細胞發生黏附及白細胞向血管外滲，促進炎癥發生。

本研究顯示，新生兒ARDS死亡組第1天、第3天血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分均明顯高于存活組，提示血漿Gas6水平變化與新生兒ARDS的病情嚴重程度有關，血漿Gas6水平升高的患兒預后較差，發生死亡的風險較高。分析其原因可能是死亡組患兒病情進展較快，肺血管內皮損傷程度增加，通透性改變，肺水腫嚴重程度增加，大量炎癥細胞的活化和炎癥因子的釋放，導致血漿Gas6水平明顯升高。鐘俊等[11]研究發現，血漿Gas6水平在重癥膿毒癥合并急性肺損傷患者中高表達，其與患者病情嚴重程度相關，對重癥膿毒癥合并急性肺損傷具有良好的臨床預測價值。但卞佳蘭等[12]研究認為，Gas6能夠有效減輕膿毒癥所致的肺損傷，對膿毒癥合并急性肺損傷小鼠具有保護作用，其分子作用機制可能與抑制炎性反應及清除凋亡細胞有關。Gas6蛋白在炎癥中的作用結果不同，可能與研究環境和研究人群不同有關。APACHEⅡ評分是目前國內外較為認可的關于危重癥疾病的評價體系，其分值越高表明患者的狀態越差，死亡的可能性越大，能夠準確、科學、客觀地評估危重患者的預后[13]。LIS評分是目前評價急性肺損傷嚴重程度的有效工具，可用于確診和進行高危ARDS患者的分層，已廣泛應用于臨床[14]。本研究相關分析顯示，新生兒ARDS第1天、第3天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分、LIS評分均呈正相關，這進一步提示血漿Gas6水平變化與ARDS患者病情嚴重程度密切相關。YEH等[15]研究表明，血漿Gas6水平升高與急性肺損傷的發展明顯相關，Gas6在炎癥發生中對內皮細胞的活化起重要作用，參與急性肺損傷的發病過程。本研究應用ROC曲線分析，結果顯示，第1天血漿Gas6水平的最佳臨界值為14.20 ng/mL時，其預測新生兒ARDS患者死亡的AUC最大，靈敏度和特異度分別為89.7%和84.0%。說明第1天血漿Gas6水平對預測新生兒ARDS預后具有較高的臨床價值。但是這些研究仍處于初步探索階段，Gas6發揮作用的具體分子機制仍有待進一步探究，其在臨床上的應用是否能推廣也需要更多的臨床研究進一步證實。

總之，血漿Gas6水平升高與新生兒ARDS的病情嚴重程度及預后相關，第1天血漿Gas6水平對新生兒ARDS預后評估具有較高的價值，有望作為新生兒ARDS潛在的生物學標志物和治療新靶點。