血漿Gas6水平預(yù)測新生兒急性呼吸窘迫綜合征的預(yù)后價(jià)值

楊 輝，林秋玉，陳永照，邢凱慧，張素麗

海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心兒科，海南海口 570000

新生兒急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種嚴(yán)重威脅新生兒生命的呼吸危重癥，以低氧血癥、雙肺彌散性透光度下降、炎性滲出伴肺順應(yīng)性下降為主要臨床表現(xiàn)，其病死率約為30%[1]。生長停滯特異性基因6(Gas6)是一種Gas6基因編碼的蛋白分子，參與細(xì)胞的吞噬、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖及凋亡等生物學(xué)過程[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，Gas6在炎性反應(yīng)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、心血管疾病及急性肺損傷發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，并且很可能成為治療這些疾病的靶點(diǎn)之一[3-4]。本研究通過檢測新生兒ARDS血漿Gas6水平變化，分析其對新生兒ARDS預(yù)后評估的價(jià)值，旨在為新生兒ARDS的救治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年5月海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心收治的96例患ARDS的新生兒為研究對象，其中早產(chǎn)兒28例，足月兒68例；男性60例，女性36例；胎齡34～40周，平均(37.60±1.30)周。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《“新生兒急性呼吸窘迫綜合征”蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)經(jīng)影像學(xué)檢查并結(jié)合臨床病史、癥狀及體征確診；(3)急性起病，重癥監(jiān)護(hù)室機(jī)械通氣時(shí)間≥72 h，胎齡>34周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺外嚴(yán)重感染；(2)原發(fā)性肺泡表面活性物質(zhì)缺乏、先天性心臟病、先天性代謝紊亂；(3)肺和胸壁的畸形及其他嚴(yán)重的先天畸形。本研究經(jīng)海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會通過，并與患兒家屬簽署知情同意書。將新生兒診斷為ARDS作為研究起點(diǎn)，患兒痊愈出院或死亡作為研究終點(diǎn)，將其分為存活組(70例)和死亡組(26例)。死亡組和存活組的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、病因、母親年齡、多胎及剖宮產(chǎn)情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。評估新生兒確診ARDS第1天、第3天急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)、肺損傷評分(LIS評分)情況，并記錄患兒的胎齡、性別、出生體質(zhì)量、病因及母親的基本情況。

1.2方法 所有新生兒分別于確診ARDS第1天、第3天采集空腹靜脈血3 mL置于抗凝劑的離心管中，3 500 r/min離心10 min,分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血漿Gas6水平，試劑盒均購自R&D 公司，具體的方法按照說明書進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)操作。

表1 死亡組和存活組一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1死亡組和存活組血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分比較 死亡組第1天、第3天血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分均明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 死亡組和存活組血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分比較

2.2血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分預(yù)測新生兒ARDS死亡的價(jià)值 ROC曲線顯示，第1天Gas6、APACHEⅡ評分、LIS評分預(yù)測新生兒ARDS死亡的最佳臨界值分別為14.20 ng/mL、16.40分、1.10分，第3天Gas6、APACHEⅡ評分、LIS評分預(yù)測新生兒ARDS死亡的最佳臨界值分別為18.50 ng/mL、17.80分、1.42分。其中第1天血漿Gas6水平預(yù)測新生兒ARDS死亡的AUC最大[AUC(95%CI)=0.896(0.837～0.957)]，明顯高于APACHEⅡ評分[AUC(95%CI)=0.784(0.725～0.843)]及LIS評分[AUC(95%CI)=0.697(0.642～0.753)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.184、8.325，均P<0.05)，其靈敏度和特異度分別為89.7%和84.0%。見表3。

表3 血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分預(yù)測新生兒ARDS死亡的價(jià)值

2.3血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分、LIS評分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，新生兒ARDS第1天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.814，P<0.01)，第1天血漿Gas6水平與LIS評分呈正相關(guān)(r=0.763，P<0.01)；第3天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.720，P<0.01)，第3天血漿Gas6水平與LIS評分呈正相關(guān)(r=0.685，P<0.01)。見圖1。

注：A表示第1天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分相關(guān)性散點(diǎn)圖，B表示第1天血漿Gas6水平與LIS評分相關(guān)性散點(diǎn)圖，C表示第3天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分相關(guān)性散點(diǎn)圖，D表示第3天血漿Gas6水平與LIS評分相關(guān)性散點(diǎn)圖。

3 討 論

新生兒ARDS是新生兒常見且復(fù)雜的炎癥性肺疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與各種病理因素導(dǎo)致的繼發(fā)性肺表面活性物質(zhì)缺乏及全身炎性反應(yīng)有關(guān)[6]。目前，新生兒ARDS的治療缺乏特效手段，仍以呼吸支持、肺表面活性物質(zhì)替代、體外膜肺氧合治療、營養(yǎng)支持及液體管理等對癥及綜合治療為主，其治療難度較大，病死率仍然較高。因此，如何早期預(yù)測新生兒ARDS的預(yù)后，進(jìn)而針對其進(jìn)行綜合治療，對提高患兒的預(yù)后及降低病死率具有重要意義。研究表明，在新生兒ARDS發(fā)病的早期存在著不同程度的肺部炎性反應(yīng)，炎癥細(xì)胞、促炎因子等通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)引起“瀑布式”級聯(lián)炎性反應(yīng),導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而引起肺表面活性物質(zhì)的數(shù)量與功能均發(fā)生變化，最終誘發(fā)新生兒ARDS[7]。Gas6由生長停滯特異性基因編碼而成，屬于生長停滯特異性基因家族的重要一員，能夠與TAM受體家族分子之一的Axl受體結(jié)合并活化Axl信號通路，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、分化等過程[8]。HAPPONEN等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟缺血/再灌注損傷中，Gas6對全身性損傷具有保護(hù)作用，并可增強(qiáng)肝細(xì)胞的存活，其通過Gas6下調(diào)核因子-κB通路的表達(dá)，從而抑制體內(nèi)炎癥。HAPPONEN等[10]的另一個(gè)研究表明，Gas6通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞、血小板形成軛合物，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附及白細(xì)胞向血管外滲，促進(jìn)炎癥發(fā)生。

本研究顯示，新生兒ARDS死亡組第1天、第3天血漿Gas6水平、APACHEⅡ評分、LIS評分均明顯高于存活組，提示血漿Gas6水平變化與新生兒ARDS的病情嚴(yán)重程度有關(guān)，血漿Gas6水平升高的患兒預(yù)后較差，發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。分析其原因可能是死亡組患兒病情進(jìn)展較快，肺血管內(nèi)皮損傷程度增加，通透性改變，肺水腫嚴(yán)重程度增加，大量炎癥細(xì)胞的活化和炎癥因子的釋放，導(dǎo)致血漿Gas6水平明顯升高。鐘俊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，血漿Gas6水平在重癥膿毒癥合并急性肺損傷患者中高表達(dá)，其與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，對重癥膿毒癥合并急性肺損傷具有良好的臨床預(yù)測價(jià)值。但卞佳蘭等[12]研究認(rèn)為，Gas6能夠有效減輕膿毒癥所致的肺損傷，對膿毒癥合并急性肺損傷小鼠具有保護(hù)作用，其分子作用機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)及清除凋亡細(xì)胞有關(guān)。Gas6蛋白在炎癥中的作用結(jié)果不同，可能與研究環(huán)境和研究人群不同有關(guān)。APACHEⅡ評分是目前國內(nèi)外較為認(rèn)可的關(guān)于危重癥疾病的評價(jià)體系，其分值越高表明患者的狀態(tài)越差，死亡的可能性越大，能夠準(zhǔn)確、科學(xué)、客觀地評估危重患者的預(yù)后[13]。LIS評分是目前評價(jià)急性肺損傷嚴(yán)重程度的有效工具，可用于確診和進(jìn)行高危ARDS患者的分層，已廣泛應(yīng)用于臨床[14]。本研究相關(guān)分析顯示，新生兒ARDS第1天、第3天血漿Gas6水平與APACHEⅡ評分、LIS評分均呈正相關(guān)，這進(jìn)一步提示血漿Gas6水平變化與ARDS患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。YEH等[15]研究表明，血漿Gas6水平升高與急性肺損傷的發(fā)展明顯相關(guān)，Gas6在炎癥發(fā)生中對內(nèi)皮細(xì)胞的活化起重要作用，參與急性肺損傷的發(fā)病過程。本研究應(yīng)用ROC曲線分析，結(jié)果顯示，第1天血漿Gas6水平的最佳臨界值為14.20 ng/mL時(shí)，其預(yù)測新生兒ARDS患者死亡的AUC最大，靈敏度和特異度分別為89.7%和84.0%。說明第1天血漿Gas6水平對預(yù)測新生兒ARDS預(yù)后具有較高的臨床價(jià)值。但是這些研究仍處于初步探索階段，Gas6發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究，其在臨床上的應(yīng)用是否能推廣也需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，血漿Gas6水平升高與新生兒ARDS的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，第1天血漿Gas6水平對新生兒ARDS預(yù)后評估具有較高的價(jià)值，有望作為新生兒ARDS潛在的生物學(xué)標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)。