糖尿病腎病的機(jī)制與治療研究綜述

鮑玉昆 徐勤

【摘要】近年來(lái)，糖尿病（diabetes mellitus， DM）的發(fā)病率明顯上升，已經(jīng)成為腫瘤和心腦血管疾病之外對(duì)人們健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅的一大慢性非傳染疾病。作為糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN），是引起終末期腎衰竭（End stage renal disease，ESRD）的主要原因。雖然關(guān)于DN的研究很多，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此探討其發(fā)病機(jī)制以及治療方法具有重要的意義。本文就糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制以及治療方法的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期能夠?yàn)镈N的治療提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;發(fā)病機(jī)制;臨床治療

基金項(xiàng)目：2020年廣西科技廳重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2019AB27049）

據(jù)報(bào)道，截止到2019年，全世界約有4.63億人患有糖尿病。糖尿病腎病是由糖尿病引起的一種嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，是一種常見(jiàn)的代謝性、循環(huán)性的全身系統(tǒng)疾病，如不及時(shí)治療，最終會(huì)導(dǎo)致終末期腎病，腎衰竭，對(duì)腎臟造成不可逆的損傷，最終形成糖尿病腎病，其發(fā)病率和危害僅次于腎小球腎炎。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，經(jīng)過(guò)多年的臨床研究，現(xiàn)在普遍認(rèn)為DN的形成是由于糖脂代謝異常，蛋白激酶C的激活，氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎癥反應(yīng)等幾個(gè)途徑。因此，探討DN的發(fā)病機(jī)理和尋找有效的防治方法一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向，該文僅對(duì)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理和臨床治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

1.1糖代謝異常

1.1.1糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生

糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的出現(xiàn)是由于糖尿病患者胰島素分泌不足導(dǎo)致的血液中血糖濃度一直維持較高水平導(dǎo)致葡萄糖與血液中的蛋白等大分子物質(zhì)的游離氨基與葡萄糖等還原糖的醛基發(fā)生的縮合、重排等復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，最終形成的穩(wěn)定化合物-AGEs。在糖尿病過(guò)程中AGEs誘導(dǎo)的腎損傷與血糖水平無(wú)關(guān)，這表明控制糖尿病患者的高血糖幾乎不能阻止AGEs誘導(dǎo)的腎結(jié)構(gòu)和功能損傷。糖尿病腎臟的免疫組化研究顯示，在所有腎小球結(jié)構(gòu)中都存在AGEs，包括腎小球、腎小管、血管和腎間質(zhì)。

1.1.2醛糖還原酶激活

醛糖還原酶抑制劑的生成速率和機(jī)體的血糖濃度存在著明顯的關(guān)聯(lián);人身體中的醛糖還原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇通路的開(kāi)關(guān)，在正常的生理?xiàng)l件下，AR與葡萄糖結(jié)合率很低，多元醇通路處于關(guān)閉狀態(tài)。而糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可以激活A(yù)R，造成體內(nèi)山梨醇的增多，引起細(xì)胞內(nèi)肌醇濃度下降，使機(jī)體的氧化能力增提，干擾細(xì)胞正常的代謝。

1.2腎血流動(dòng)力改變

1.2.1腎小球過(guò)濾增加

在糖尿病的早期階段，腎小球高濾過(guò)就可能在患者的機(jī)體中出現(xiàn)，有資料顯示，在早期糖尿病患者中，有10%～17%的患者存在腎小球?yàn)V過(guò)率增加的情況。通過(guò)應(yīng)用微穿刺技術(shù)，對(duì)大量不同類(lèi)型的糖尿病腎病模型開(kāi)展穿刺，探究腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變情況，最終結(jié)果顯示導(dǎo)致糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過(guò)率得以增加的主要原因?yàn)槟I內(nèi)血管阻力，從而使得單個(gè)腎單位血漿流量得以增加所致。

1.2.2蛋白激酶C（PKC）激活

蛋白激酶C是體內(nèi)一組重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體的細(xì)胞、組織和器官中，參與細(xì)胞增值、分化、信號(hào)傳遞等。糖尿病患者的持續(xù)高血糖使組織細(xì)胞中的二酯酰甘油（DAG）增加，使蛋白激酶C被激活，血管擴(kuò)張，腎臟血流增加，腎小球通透性增高，導(dǎo)致早期DN。

1.3氧化應(yīng)激

眾多證據(jù)表明，糖尿病微血管等并發(fā)癥的常見(jiàn)原因?yàn)闄C(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)所致。氧化應(yīng)激引起活性分子如活性氧族（reactive oxygen species，ROS）生成過(guò)多，使過(guò)氧化亞硝酸鹽的合成不斷增加，影響機(jī)體的正常清除能力，加快損傷線粒體DNA，從而使糖尿病微血管并發(fā)癥加重。ROS激活同時(shí)參與糖尿病微血管病發(fā)展的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并促進(jìn)炎癥因子、促炎癥因子及黏附因子的基因表達(dá)，加速腎損。

1.4炎癥反應(yīng)

DN的發(fā)病因素主要為慢性炎性反應(yīng)的生成及免疫反應(yīng)的激活。炎癥病變的發(fā)生，致炎因子的不斷增加，將加重慢性炎癥的進(jìn)展。目前研究發(fā)現(xiàn)與DN相關(guān)的炎癥因子有白介素類(lèi)、趨化因子、腫瘤壞死因子α等。而白細(xì)胞介素6會(huì)影響腎小球基底膜的增厚，腫瘤壞死因子α使腎小球上皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞的損傷加重，加速其過(guò)氧化物的產(chǎn)生，從而使腎小球毛細(xì)血管壁屏障功能受到影響。在體內(nèi)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，炎癥的產(chǎn)生與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)元件中起主要調(diào)節(jié)作用的基因密不可分，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，從而參與DN炎癥進(jìn)程。

2.糖尿病腎病的治療方法

2.1改善糖代謝

2.1.1抑制AGEs產(chǎn)生與作用

對(duì)糖尿病腎病患者而言，糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在體內(nèi)的產(chǎn)生與增多是其糖代謝問(wèn)題的主要原因，因此針對(duì)AGEs的產(chǎn)生路徑與作用路徑進(jìn)行抑制，是目前改善糖尿病腎病糖代謝異常的主要研究方向。DN患者AGEs的產(chǎn)生主要與體內(nèi)血糖濃度有關(guān)，Wu[11]研究了熊果酸（UA）和依那普利嗪（EM）聯(lián)用對(duì)DN的治療效果，UA和EM聯(lián)合使用，可以有效地降低血糖，減少AGEs的產(chǎn)生，并且抑制TGF-β1/SMAD/MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而達(dá)到減輕糖尿病腎病患者的炎癥、氧化應(yīng)激和腎纖維化的發(fā)展，同時(shí)，UA可以減少尿路感染的副作用，減輕DN引起的腎臟損害。

2.2降低細(xì)胞膜PKC活性

在糖尿病患者中，高糖促進(jìn)了PKC/NF-κB通路的激活，導(dǎo)致過(guò)量的葡萄糖會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激，這也會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者PKC的高表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)DN。Dusabimana 等觀察腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）治療對(duì)糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用的研究中，提示可能通過(guò)增加糖尿病大鼠腎組織中AMPK活性，抑制mTOR信號(hào)通路，緩解基質(zhì)沉積，對(duì)糖尿病大鼠腎臟起保護(hù)作用。

2.3增強(qiáng)抗氧化因子的表達(dá)

AGE受體（RAGE）與其配體的結(jié)合會(huì)引起腎臟中的氧化應(yīng)激。然而，RAGE的激活引起了不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活。在DN中，AGEs/RAGE相互作用誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，從而迫使相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。在AGEs的代謝酶中，乙二醛酶1酶（GLO1）是乙二醛酶解毒系統(tǒng)的主要成分，GLO1的表達(dá)可減弱糖尿病大鼠中高糖素誘導(dǎo)的AGEs形成和氧化應(yīng)激，并改善蛋白尿。GLO1是抗DN氧化應(yīng)激的主要保護(hù)因子。Eisa 通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)異硫氰酸苯乙酯（PEITC）可降低糖尿病大鼠腎臟中的AGE/RAGE水平。同時(shí)，腎臟GLO1表達(dá)增加，這意味著PEITC可以通過(guò)增強(qiáng)GLO1，進(jìn)而抑制AGE/RAGE通路，來(lái)減緩DN的進(jìn)展。

2.4抑制炎癥反應(yīng)信號(hào)通路

在DN的進(jìn)展過(guò)程中，持續(xù)出現(xiàn)腎炎癥和纖維化，最終會(huì)導(dǎo)致腎出現(xiàn)不可逆損傷。在這個(gè)過(guò)程中，多種信號(hào)通路參與了DN患者腎臟炎癥病理過(guò)程。其中，TGF-β1介導(dǎo)的Smad信號(hào)通路是導(dǎo)致糖尿病腎病的一個(gè)具有代表性的信號(hào)通路。TGF-β1在各種腎臟駐留細(xì)胞中大量表達(dá)，并膨脹炎癥細(xì)胞以調(diào)節(jié)許多信號(hào)通路，包括Smad依賴(lài)和Smad非依賴(lài)的信號(hào)。Smad3敲除小鼠或Smad3抑制劑可減輕糖尿病小鼠的腎纖維化和炎癥，所以抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路是減少糖尿病腎病患者腎臟炎癥和模糊的關(guān)鍵治療方法。Wu[17]提出補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3和NF-κB信號(hào)通路，恢復(fù)腎Smad7的表達(dá)，從而減輕STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎小鼠的炎癥。

3.結(jié)語(yǔ)

DN是糖尿病主要的并發(fā)癥之一，糖脂代謝異常，氧化應(yīng)激，炎癥，學(xué)流動(dòng)異常都可導(dǎo)致DN的發(fā)生。DN雖然不能被完全治愈，但是目前涌現(xiàn)越來(lái)越多針對(duì)DN的新藥，為糖尿病腎病患者展現(xiàn)出了良好的前景。希望以后可以針對(duì)DN的發(fā)病機(jī)制，尋找更多、更有效的靶向藥物，使DN患者徹底的康復(fù)。

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作者簡(jiǎn)介：鮑玉昆：1996.01.30，男，漢族，寧夏中衛(wèi)，碩士研究生，糖尿病腎病