新版中藥注冊管理規定的十大特色

玄振玉

摘 要 比較以往《藥品注冊管理辦法》3個主要版本，對2020年版的《中藥注冊專門規定（征求意見稿）》作了深入的分析，認為該規定特色鮮明，以臨床價值為導向并充分重視人用藥經驗，契合中醫藥特色，對中藥新藥研發具有重要的指引作用。

關鍵詞 中藥注冊 臨床價值 創新

中圖分類號：R288 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）01-0003-03

Ten characteristics of the new version of traditional Chinese medicine registration management regulations

XUAN Zhenyu*

（Suzhou Youseen New Drug R&D Co.， Ltd.， Jiangsu Suzhou 215123， China）

ABSTRACT An in-depth analysis of the 2020 version of the “Special Provisions for the Registration of Traditional Chinese Medicines （Draft for Solicitation of Comments）” was performed comparing the previous three main versions of the“Administrative Measures for Drug Registration”. It is believed that the regulation has distinctive features， are clinically valueoriented and pay full attention to the experience of human medicine， fully embody the characteristics of traditional Chinese medicine and play an important guiding role in the development of new traditional Chinese medicines.

KEy WORDS traditional Chinese medicine registration； clinical value； innovation

自1998年國家藥品監督管理局（以下簡稱為“國家藥監局”）成立以來，共發布過3個版本的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱為《辦法》）及其附件，分別是2002年版、2007年版和2020年版。其中，新版最科學、最能體現中藥特色、最接地氣，關于中藥注冊管理規定的配套文件的名稱也從原來的《中藥注冊管理補充規定》修訂為《中藥注冊管理專門規定》（以下簡稱為《規定》），表述更恰當。《規定》吸納了大量國際先進經驗，依循新版《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國中醫藥法》和《辦法》以及習近平主席對中藥要“守正創新”的重要指示精神，在國家藥監局注冊司牽頭下，由國家藥監局藥品審評中心及大量相關領域的專家、學者參與制定，是共同智慧的結晶，實施后必將利好于中藥產業的創新發展。本文就新版《辦法》及其配套文件《規定》談談個人的淺見。

1 以臨床價值為導向

中藥創新的靈魂是什么？或者說支持中藥新藥上市的核心要素是什么？這是我們首先要思考和解決的問題。2005年前，我們對新藥的臨床研究沒有予以足夠的重視，一個新藥獲得臨床研究批件后，日后一般都能獲得新藥證書。我國新藥批準的基本標準一貫是“安全、有效、質量可控”，其中安全被放在首位。在這種思想指導下，新藥研究及其審評過分強調了新藥的安全性，而對其作為藥品更為重要的屬性有效性不夠重視。有效性是新藥的靈魂，為保證新藥安全而人為降低處方用量、不敢使用毒性藥材，最終只會導致所研發的新藥實際淪為幾無臨床價值的“低毒弱效藥”。此外，我們要準確看待新藥的臨床價值，后者可體現在很多方面，增效、減毒、經濟、使用方便等都是價值體現點。單從藥效角度講，過去對藥品是希望適應證越寬越好，以為這樣更受臨床歡迎，致使出現了很多萬金油樣的藥品，實際上并沒有找到其臨床價值的體現點。新藥研發過程就是鐵杵磨成針的過程，周期長且很辛苦，但最終磨成的針一定要有鋒利的針尖。新藥研發也一樣，找尋臨床價值點的思想應貫穿于新藥研發的始終，驗證于整個臨床研究過程，最終發現在這個價值點上，與現有一線用藥或療法相比，本新藥具有某些不可替代的優勢。《辦法》在其總體要求中明確指出，“堅持以臨床價值為導向”，擺正和契合了藥品創新的目的與方向。

2 注冊分類更科學

2002年版《辦法》將藥品注冊分為11類，2007年版《辦法》中簡化為9類，但仍過于繁瑣，且新藥分類主要基于新藥的化學屬性，如一類新藥為單體化合物，五類新藥為有效部位新藥，六類新藥為復方新藥，似乎新藥的化學屬性越明確，其分類級別越高，致使中藥新藥發展的方向也偏向研究有效成分及其部位類新藥，但最終獲準上市者卻寥寥無幾。《規定》則根據新藥的臨床屬性進行分類，舍繁就簡，直指本源，將中藥注冊分為4類，弱化了新藥的化學屬性，凡是在全球范圍內未上市過的具有臨床價值的新的組方皆屬于創新藥，并在二級分類中將復方中藥放于1.1類，突出強調了中藥的配伍優勢，分類更為科學。值得一提的是，1.2類新藥不再提“有效部位”，而改述為“從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑”，取消了有效部位類新藥的分類。實際上，這個分類自被提出起就一直存在爭議，其本質是強調原料的化學屬性，重要假設前提為一類化學結構相同的物質（純度≥50%）能夠產生更強的藥效，但研發實踐中卻往往發現提取物的純度與藥效不成正比，且大多數藥效最佳時的成分比例達不到≥50%已知、可控。例如，對銀杏葉提取物，公認的藥效最佳的成分比例是24%黃酮類物質加6%銀杏內酯類物質（德國“金納多”的標準）。《規定》取消了不科學的有效部位類新藥分類，改為單味中藥的提取物，同時不再要求同一類化學結構物質及其≥50%成分已知，這將大大促進中藥新藥發展，引導研發人員著重于新藥臨床價值的挖掘。可以預見，未來必會有很多高臨床價值的提取物類中藥新藥陸續獲準上市。

3 審評重心向后移

如前所述，新藥應體現其臨床價值，故新藥注冊審評的重心也自然后移至臨床研究階段。實際上，近幾年國家藥監局藥品審評中心的審評已開始這么做了。以2018年為例，中藥新藥臨床研究申請的通過率為78%，而中藥新藥上市注冊申請的通過率僅為25%。在此思想指導下，對中藥新藥臨床研究申請適當弱化了有關技術要求，而主要強調藥學研究中各批次的均一性和臨床前安全性評價結果；同時，不再規定復方新藥可只做一種動物的長期毒性研究，而是要根據既往文獻資料逐藥合理評估，進行充分的毒性暴露研究，以更好地指導臨床研究方案的設計和實施。此外，《規定》中有關新藥臨床研究的技術要求也更科學，操作性更強了。

4 分步全程進行質量控制

《辦法》引入藥品全生命周期管理的理念，建立和完善了從藥品研發、上市后管理直到注冊證書注銷等各環節的全過程、全鏈條監管制度。在新藥研發、注冊階段，全程質量控制的理念也有所加強：①強調源頭的質量控制。中藥成分多且復雜，質量控制要從源頭抓起，強化所用藥材的種屬、基原、產地和加工炮制的質量控制，這一點對經典名方類新藥尤為重要。②制定真正有效的質量標準。強調質量控制指標要與新藥的安全性、有效性相關聯，同時探索應用指紋圖譜等手段對新藥的質量進行整體控制。筆者認為，可能要從中國藥典開始就考慮藥材質量控制指標與藥材的有效性、安全性相關聯，這樣才能使此項規定得到很好的貫徹。③分階段完成藥學工作。中藥新藥臨床研究申請申報時只要求質量基本可控、安全性有保障，此時的質量標準是“粗放”的，包括二期臨床研究樣品的質量標準也可作適當調整，如質量控制指標的變動等，但生產工藝必須確定，否則會影響新藥藥效的穩定性。強調三期臨床研究樣品與上市藥品的一致性，因為三期臨床研究屬于驗證性研究，其數據是新藥獲準上市最重要的支撐。新藥的生產工藝及其參數、規模、設備等在其上市后也不能再隨意變動，否則必須依據相關規定申請工藝變更。另外，藥材為天然產物，中藥新藥上市注冊申請時還要提交藥材資源評估報告，滿足大物料平衡的要求，在不破壞大自然及相關動植物保護的前提下實現物料可及。

5 人用藥經驗得到重視

關于中藥新藥研究，有一句備受爭議的話：我們老祖宗用了多年的處方，為何上市還需要小白鼠點頭？雖然這句話有相當的局限性，但在既往的中藥注冊管理規定中確不太重視人用藥經驗。目前情況已有所改變，與國際趨勢有一定關系：一是2004年歐盟出臺了《歐盟傳統植物藥品注冊指令》，該指令允許人用藥經驗用于支持傳統植物藥品的上市許可申請；二是日本、中國臺灣等地已簡化了對傳統經方制劑的審批要求。人用藥經驗體現在很多方面，《辦法》和《規定》在綜合世界各國和地區做法的基礎上進行了合理的借鑒和分類處理：①對經典名方類新藥，減免臨床研究，簡化注冊要求；②對有藥學和臨床數據支撐的醫院制劑，視情況減免工藝及穩定性研究、動物藥效學研究和一、二期臨床研究等，只進行三期臨床研究；③對國醫大師處方、名醫驗方且采用傳統水提工藝的中藥，可豁免動物藥效學研究；④對普通臨床驗方類新藥，僅可豁免一期臨床研究；⑤對沒有人用藥經驗支撐的提取物、科研復方類中藥，不給予任何豁免。值得一提的是，人用藥經驗中的真實世界數據也可用來支持藥品的上市許可申請。我們知道，真實世界數據與人為設定的研究不同，影響因素更多、更復雜，加之無安慰劑對照和不是盲法設計等，數據分析亦更為困難。所以，《辦法》規定可使用“高質量的真實世界數據加設計良好的觀察性研究數據”來支持藥品的上市許可申請，如連花清瘟膠囊新適應證新型冠狀病毒肺炎即是主要依據真實世界數據而獲批準的。不過，盡管有些研究和資料可以豁免，但動物安全性評價研究是不能被完全豁免的，哪怕是經典名方類新藥也必須完成系統的安全性評價。用藥安全永遠是藥品上市的必要前提。

6 證候類中藥將陸續上市

《規定》細化了證候類中藥的注冊要求。證候類中藥臨床研究的技術指導原則早在2018年就已發布，但由于該類中藥的技術評價難度較大，證候也難以準確界定，導致此后并無證候類中藥被批準上市。《規定》快刀斬亂麻，明確該類新藥在上市注冊申請時暫不要求提供臨床研究數據，待批準上市后再于3年內補充完成臨床研究，并于再注冊時作為關口來決定其是繼續上市還是退市。此舉改革步伐較大，但實施時還是謹慎放開，要求藥品必須同時滿足以下4個條件：處方來源限定為經方或驗方；非臨床安全性評價結果必須支持主治證候的治療療程；經中醫權威專家論證，該證候治療的臨床需求較大；不涉及危重癥。滿足以上4個條件時，國家藥監局藥品審評中心可著重審評證候類中藥的安全性評價結果和藥學資料，符合要求即能暫緩進行臨床研究而予以批準。受此規定的鼓舞，預計未來會有一批證候類中藥陸續獲準上市。

筆者對上述規定的看法是：①會對經典名方類中藥的注冊產生一定影響。由于證候類中藥的注冊要求與經典名方類中藥相似，但藥學研究要求更低，且處方不受經典名方目錄的約束，只要是經方和驗方即可，所以將來選擇證候類中藥新藥研究的單位會較多。②再注冊是門檻。暫緩進行臨床研究不等于不進行臨床研究，臨床研究的風險依然存在，且限定3年內完成研究，故一些治療療程長的證候如補腎壯骨類中藥可能面臨不能按時完成臨床研究的風險。通過再注冊，一部分已上市品種將會退市。從某種角度看，證候類中藥的注冊過程類似于附條件批準上市藥品。③權威專家的論證也是門檻。權威專家應該是由國家藥監局藥品審評中心邀請的。因此，研究單位應在證候類中藥研發立項前即做好對該證候的流行病學調查或咨詢，用數據說明該證候治療的臨床需求大，并得到領域內中醫權威專家的認可。

不論如何，證候類中藥注冊要求的細化有利于此類中藥的研發和審批，符合中醫用藥規律，對中醫藥發展會產生積極、深遠的影響。

7 經典名方類中藥終將落地

《規定》也細化了經典名方類中藥的注冊要求。該類中藥在中藥注冊分類中屬于獨特的三類新藥，其分類是為落實上位法中醫藥法而推出的，起初曾受到中藥界的高度歡迎和重視，不少研究單位躍躍欲試，甚至已經開始投入研發。但近年來，人們對經典名方類中藥的注意力逐漸降低，原因主要有以下3點：①藥學研究要求相對較高，且強調質量控制要從田間地頭開始（≥15批次藥材），并以指紋圖譜為主要質量指標，實現對藥材—飲片—物質基準—制劑的全程質量控制，難度較大；②第一批經典名方目錄雖早已公布，但至今仍缺乏一些細則或說明，如準確的制劑處方量、炮制方法等，有待完善；③經典名方類中藥只能由中醫處方使用，嚴重限制了該類藥品的應用范圍。因此，可能需要一些市場準入、醫保準入等方面的政策刺激才能真正激發起中藥產業界對經典名方類中藥的研發熱情。

8 中藥主治可為西醫的病

《規定》將中藥的主治分為病證結合、證、病（包括西醫的病和中醫的病）3類，這是非常科學的。其中，尤為值得一提的是增加了主治西醫的病，即專病專方類中藥。在中醫發展史上，辨病論治一直是對辨證論治的有益補充，兩者并不矛盾。很多民間祖傳秘方都是辨病論治。當然，這里所說的病都是中醫的病。在中藥注冊管理史上，病證結合類中藥的提法是一個巨大創新，一批具有臨床優勢的中藥新藥將以該類藥品獲準上市，使得西醫也基本能讀懂中藥的說明書，從而嘗試應用于臨床。但其主治描述還是在證條件下的病，如“清熱利濕，主治濕熱下注所導致的霉菌性陰道炎”等，西醫可能仍難理解，應用時放不開手腳。我們知道，現代醫學體系對疾病的認識更深、分類更細，符合現代人的思維。中藥要與時俱進，針對西醫的病，專病專方，臨床研究時不再進行證候治療的評價，而是直接對西醫的病進行療效評價，上市后西醫可徹底看懂中藥的說明書，如“清熱利濕，治療霉菌性陰道炎”等。今年的新型冠狀病毒肺炎疫情防治實踐也說明，成方中藥治療西醫的病是完全可能的，如清肺排毒湯的療效就很好。專病專方類中藥的上市將擴大西醫應用中藥的可能。

9 改良型新藥得到明確界定

對已上市藥品，改變給藥途徑、改變劑型、增加適應證屬于改良型新藥。另外，如藥品生產工藝有重大變更、可能引起藥效物質改變的，也屬于此類注冊范圍。藥品上市后變更和改良型新藥的概念得到明確區分，便于注冊申報方選擇正確的注冊申報類別。

10 同名同方的中藥也可注冊

同名同方中藥類似于中藥仿制藥，之所以不稱為“中藥仿制藥”，是從中藥成分復雜且無嚴格的質量標準角度考慮的，加之多數中藥的原研廠家無從考證，難以實現“仿制藥與被仿制藥完全一致”。此規定為研發“中藥仿制藥”提供了可能，但同名同方中藥注冊必須滿足以下2個條件：①安全性、有效性和質量標準不低于被仿制藥，說明需與被仿制藥進行系統的臨床前數據比較；②要進行臨床非劣效驗證，除非藥材基原、飲片炮制、出膏率、有效或指標成分含量、指紋或特征圖譜等與被仿制藥一致。從實際情況來看，這個除非的內容基本屬于制藥企業的技術標準和商業秘密，很難知曉，故該類中藥注冊基本都要提交臨床評價資料。