胰島素抵抗性2型糖尿病與腫瘤高發(fā)的關(guān)系

2型糖尿?。═2DM）已經(jīng)逐漸成為中國人患糖尿病的主要類型，其發(fā)病基礎(chǔ)之一為機(jī)體對于胰島素抵抗（insulin resistance，IR），即靶組織和靶器官對胰島素生物作用的敏感性降低。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常為胰島素抵抗的主要原因，該途徑主要通過磷酸肌醇3-激酶（PI3K）途徑和蛋白激酶B（Akt）使胰島素發(fā)揮生理效應(yīng)，刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter 4， GLUT4）發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取，激活糖原合酶，調(diào)節(jié)血糖的代謝。所以，當(dāng)出現(xiàn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常時(shí)，胰島素信號傳遞受抑制，組織對于胰島素的敏感性降低，對葡萄糖的利用率降低，血液中的血糖含量增高，出現(xiàn)高血糖征象。

根據(jù)中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會發(fā)布的2021年版《腫瘤相關(guān)性高血糖管理指南》指出，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，血液中血糖含量增高，作為產(chǎn)生胰島素的主要細(xì)胞——胰島β細(xì)胞會通過“葡萄糖刺激胰島素分泌系統(tǒng)”（glucose stimulated insulin secretion，GSIS）分泌更多的胰島素來克服此類情況。所以發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)高血糖的同時(shí)并發(fā)有高胰島素血癥（hyperinsulinemia）。胰島素/IGF軸可以激活多種有絲分裂的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加PD-L1的表達(dá)，使得細(xì)胞增殖產(chǎn)生異常加快、凋亡減少[1]，而細(xì)胞的異常增殖正是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展和侵襲的基礎(chǔ)，因此當(dāng)產(chǎn)生高胰島素血癥時(shí)，將會增加細(xì)胞異常增殖和凋亡受阻，加大癌癥的概率。

1.肥胖與胰島素抵抗

根據(jù)Clark LH等人研究顯示全球90%的2型糖尿病患者存在肥胖或超重[2] 且逐漸出現(xiàn)了與肥胖人數(shù)逐年同步增長的趨勢。

游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）可導(dǎo)致PI3K的表達(dá)和激酶活性降低，使得胰島素信號傳遞受抑制，導(dǎo)致葡萄糖攝取和糖原合成受阻。當(dāng)人體處于肥胖狀態(tài)時(shí)，肌肉對于游離脂肪酸的攝取和氧化能力下降，F(xiàn)FA作為脂肪代謝的中間產(chǎn)物隨著人體脂肪含量增高出現(xiàn)蓄積加重，最終出現(xiàn)胰島素抵抗或加重胰島素抵抗。

脂肪細(xì)胞分泌的瘦素（leptin）在正常情況下，與胰島素形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)以調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝。但是當(dāng)人體肥胖時(shí)，胰島素-瘦素負(fù)反饋調(diào)節(jié)失衡，在血清瘦素水平增高的同時(shí)出現(xiàn)血清胰島素增高。當(dāng)瘦素過度增高時(shí)，脂肪代謝加快，F(xiàn)FA生成加快并出現(xiàn)蓄積，加劇IR的發(fā)生發(fā)展。

脂肪細(xì)胞自身可以分泌一種抵抗素蛋白（resistin）以抑制胰島素激活蛋白激酶B及PI3K，使得脂肪對胰島素不敏感。當(dāng)脂肪增多時(shí)，抵抗素的分泌也相應(yīng)增多，逐漸形成胰島素抵抗[3]。

2.高胰島素血癥與細(xì)胞異常增殖

有調(diào)查顯示胰島素抵抗性2型糖尿病患者罹患腫瘤如膽管細(xì)胞型肝癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等23類癌癥的患病率的風(fēng)險(xiǎn)比正常人近乎高出2倍[4]。細(xì)胞的異常增殖和免疫逃逸是腫瘤形成的原因之一，細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）是癌細(xì)胞表面表達(dá)的一種免疫抑制蛋白，當(dāng)其與活化的T細(xì)胞表面程序性死亡受體（PD-1）結(jié)合后導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，使得癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控即免疫逃避。于2019年的雙抑制劑BEZ235試驗(yàn)中證明，胰島素是通過PI3和Akt途徑促進(jìn)細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)。故PI3K途徑因胰島素抵抗而異常激活時(shí)，其協(xié)調(diào)的PD-L1也會表達(dá)增多，從而削弱了細(xì)胞免疫相關(guān)T細(xì)胞的能力，使得細(xì)胞增殖增多和免疫逃逸。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）作為一種類生長因子，主要起到促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。當(dāng)機(jī)體處于肥胖、脂代謝障礙、糖代謝障礙時(shí)，體內(nèi)的雌激素上升，而雌二醇可以使得IGF -IR mRNA的表達(dá)水平提高2-3倍?，F(xiàn)已有研究證明IGF-IR （insulin-like growth factor receptor，胰島素樣生長因子受體）系統(tǒng)在激活后其產(chǎn)生磷酸化代謝產(chǎn)物和激活的其他途徑如PKC亦有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的作用。同時(shí)IGF-IR的啟動子也是多種癌基因的起始靶點(diǎn)，如乙肝病毒可刺激 IGF-IR 基因的表達(dá)，在肝細(xì)胞肝癌發(fā)生上發(fā)揮“開關(guān)”作用;當(dāng)人體受到Rous 肉瘤病毒感染時(shí)，IGF可以迅速生成并大幅增加細(xì)胞對于有絲分裂信號的敏感性。因IGF-1和胰島素原在分子結(jié)構(gòu)上存在著高度相似性，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號的分子幾乎相同[5]，所以IGF-1在促使細(xì)胞增殖的同時(shí)還會激活A(yù)kt途徑和PI3K途徑，使得細(xì)胞的凋亡減慢甚至在成纖維細(xì)胞、神經(jīng)起源細(xì)胞、造血細(xì)胞等細(xì)胞系中出現(xiàn)了抗凋亡作用。因此，胰島素樣生長因子可以在促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂增殖的同時(shí)抑制細(xì)胞的死亡，增加了罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wang M， Yang Y， Liao Z. Diabetes and cancer： Epidemiological and biological links[J]. World J Diabetes，2020，11（6）：227-238.

[2] L. H C， T. O K， G. H， et al. Alterations in the uterine microbiome in women and mice with endometrial cancer： Variations by race and obesity[J]. Gynecologic Oncology，2018，149.

[3] Benomar Y， Amine H， Crepin D， et al. Central Resistin/TLR4 Impairs Adiponectin Signaling， Contributing to Insulin and FGF21 Resistance[J]. Diabetes，2016，65（4）：913-926.

[4] 蘇本利. 糖尿病增加部分腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[N]. 保健時(shí)報(bào)，（2）.

[5] Sasako T， Ueki K. Insulin/IGF-1 signaling and aging[J]. Nihon Rinsho，2016，74（9）：1435-1440.

作者簡介：孫吉瑩（2000.1—），女，浙江省杭州市，杭州市濱江區(qū)杭州醫(yī)學(xué)院臨床兒科 本科生