18F-FDG PET/CT在不明原因發熱病因學診斷中的應用

李康 邊艷珠 胡玉敬 張新超 魏強 陳曉琳

不明原因發熱（fever of unknown origin，FUO）病因診斷是臨床經常遇到的難題之一。FUO指反復發熱持續3周以上、多次測量體溫超過38.3℃且入院1周經過完善檢查后仍不能明確病因的發熱［1］，因其病因復雜，除發熱外往往缺乏與病因相關的典型臨床表現，常規臨床及實驗室檢查又多無特異性發現，使FUO病因診斷難度增加。

18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）是一種葡萄糖類似物，大多數腫瘤細胞及炎細胞的葡萄糖代謝增強，這些病灶多表現為18F-FDG高攝取。FUO病因主要由感染、惡性腫瘤及風濕性疾病構成［2-3］，并且常累及多器官、多部位，PET/CT能實現功能代謝圖像與解剖圖像精準融合，具有靈敏度高、掃描范圍廣等優勢，較為適用于FUO病因診斷。近年來，18F-FDG PET/CT在FUO病因診斷中應用增多，逐漸成為診斷FUO病因診斷的重要輔助檢查手段［2-4］。本研究回顧性分析FUO病因構成及不同病因18F-FDG PET/CT影像學特點，旨在探討PET/CT在FUO病因診斷中的應用價值，為今后FUO診療提供參考。

方 法

1.臨床資料

回顧性分析2013年9月至2020年8月年于河北省人民醫院核醫學科因FUO接受18F-FDG PET/CT檢查的108例患者的臨床及影像資料，所有患者均符合FUO診斷標準［1］，其中男性58例，女性50例，年齡1~89（52.9±17.5）歲，病程3周至15個月不等。研究符合《赫爾辛基宣言》的原則，患者均簽署知情同意書。FUO病因診斷：①經手術或者穿刺活檢等得到病理結果為最終病因診斷；②未獲取病理診斷者通過實驗室檢查和臨床診療進行臨床診斷，并隨訪3個月以上；③經上述方法后仍未能明確病因者歸入病因未明組。

2.儀器與方法

顯像劑18F-FDG由南京江原安迪科正電子研究發展有限公司燕郊分公司提供，放化純度≥95%。采用美國GE Discovery Elite型PET/CT儀。檢查前至少禁食6 h，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，注射18FFDG前測量體重。安靜狀態下靜脈注射顯像劑，劑量3.7~5.5 MBq/kg（0.1~0.15 mCi/kg）。注射顯像劑后患者安靜平臥休息，口服1.2%碘海醇500~1 000 mL充盈胃腸道，檢查前排空膀胱。注射顯像劑后40~60 min仰臥位雙臂上舉過頭行PET體部顯像，體部PET掃描采集6~7個床位，2 min/床位，層厚3.3 mm，掃描范圍為顱底至大腿中段，根據臨床需要部分患者掃描范圍延長至足底。頭部PET掃描采集1個床位，2×108個有效放射性計數。3D-TOF采集，同機低劑量CT掃描，管電壓120 kV，管電流100 mA。部分患者在注射顯像劑后2~3 h行局部延遲PET/CT顯像。

3.圖像分析

所有PET/CT診斷均由2名經驗豐富的核醫學科醫師共同閱片，結合病史、其他影像檢查及實驗室檢查資料進行FUO病因診斷。PET/CT圖像中FDG攝取高于正常組織攝取水平（排除生理性攝取區域）定義為陽性，其中將脾臟、骨髓彌漫均勻高代謝攝取伴多發均勻分布反應性淋巴結，且掃描范圍內未見其他局灶性異常高代謝者定義為非特異性異常攝取［2］（nonspecific abnormal uptake，NAU）。PET/CT掃描范圍內未見異常代謝或解剖形態、結構改變定義為陰性。

根據最終FUO病因診斷，PET/CT診斷結果分為真陽性、假陽性、假陰性、真陰性。真陽性即PET/CT診斷結果，經病理學和/或臨床隨訪證實為FUO病因；假陽性即PET/CT診斷結果與臨床最終診斷不符，或與發熱無關；假陰性即經病理學和/或臨床隨訪明確發熱病因而PET/CT顯像未見異常病灶；真陰性即PET/CT、病理學或經臨床診療隨訪3個月后始終未明確發熱病因。

4.PET/CT圖像定量和視覺分析

所有PET/CT融合圖像都進行逐幀對比分析，病灶最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）系通過沿病灶周邊勾畫感興趣容積（volume of interest，VOI）后由工作站自動獲得，選擇病灶最高SUVmax值；若表現為脾臟及骨髓均勻性高代謝攝取，則分別測量脾臟、骨髓的最高SUVmax值。依據PET/CT視覺分析評分量表［2］（0分：FDG攝取低于縱隔血池；1分：FDG攝取與縱隔血池相當；2分：FDG攝取高于縱隔血池；3分：FDG攝取顯著高于縱隔血池），以病灶FDG攝取最高區域為準；若表現為脾臟及骨髓均勻高FDG攝取，以較高者為準。

5.統計學分析

計量資料通過正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以±s表示，否則，以中位數（四分位數間距）M（P25，P75）表示。應用SPSS 23.0統計學分析軟件，采用Shapiro-Wilk檢驗對不同病因病灶SUVmax正態性檢驗；對符合正態分布的兩組間SUVmax比較采用組間獨立樣本t檢驗；對不符合正態分布的兩組間SUVmax比較采用非參數檢驗Mann-WhitneyU檢驗。對視覺分析評分量表得出的不同病因病灶代謝強度，采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.FUO病因構成

108例FUO患者中包括感染性疾病35.2%（38/108）、風濕性疾病28.7%（31/108）、惡性腫瘤18.5%（20/108）、其他1.9%（2/108）及15.7%（17/108）仍原因未明，其中84.3%（91/108）明確病因診斷（表1）。肺部感染、淋巴瘤及成人Still病分別為感染、腫瘤及風濕性疾病的最常見病因。

表1 108例FUO患者18F-FDG PET/CT病因診斷構成

2.PET/CT顯像結果

在108例FUO患者中，PET/CT診斷結果顯示，陽性86例，陰性22例，其中真陽性56例（51.9%），假陽性30例（27.8%），假陰性11例（10.2%），真陰性11例（10.2%）。PET/CT對FUO病因診斷的陽性率為79.6%，靈敏度為83.6%，特異度為26.7%，準確度為62.0%。FUO常見病因PET/CT診斷準確度由高到低依次為感染性疾病（78.9%）、惡性腫瘤（70.0%）、風濕性疾病（45.2%），其中感染診斷準確度較高的病因為植入物或術后感染100.0%，肺部感染87.5%及結核感染75.0%。在腫瘤病因引起的FUO中，血液系統惡性腫瘤診斷準確度為68.8%，非血液系統腫瘤診斷準確度為100.0%。風濕性疾病的常見病因及其診斷準確度分別為成人Still病25.0%、系統性血管炎71.4%（圖1）。

圖1 典型病例1（男，61歲，無明顯誘因發熱伴乏力4個月）PET/CT影像

38.0%（41/108）病例的PET/CT圖像存在NAU表現（圖2），包括原因未明52.9%（9/17），風濕性疾病51.6%（16/31），惡性腫瘤45%（9/20），感染性疾病17.1%（7/41），31.5%（34/108）的病例僅有NAU表現。當PET/CT圖像表現為NAU時，常見病因診斷準確度分別為：感染性疾病28.6%（2/7）、惡性腫瘤55.6%（5/9）、風濕性疾病25%（4/16）。

圖2 典型病例2（女，58歲，不明原因發熱伴皮疹2個月余）PET/CT影像

3.陽性病灶SUVmax及視覺評分對比分析

關于不同病因病灶SUVmax及視覺評分比較結果見表2。惡性腫瘤病灶的FDG攝取程度高于風濕性疾病病灶（t=3.269，P＜0.01）；感染與風濕性疾病的病灶代謝水平同樣存在差異，感染病灶的代謝水平較高（Z=-2.149，P＜0.05）。非血液系統腫瘤病灶代謝水平顯著高于感染及風濕性疾病病灶（t=5.082，P＜0.001；Z=-2.065，P＜0.05）。應用視覺評分對病灶代謝進行分析，各組間病灶代謝水平不存在差異。

表2 不同病因病灶18F?FDG攝取水平

討 論

FUO病因復雜多樣，已知病因已達200余種［3］，常通過多學科協作診療明確病因診斷，而且臨床常見疾病占據FUO病因的較大部分，而并非罕見疾病，只是這些病因除發熱外并沒有表現出其他典型特征而導致診斷難度增加［2］。感染性疾病、惡性腫瘤及風濕性疾病這三類疾病在FUO病因占據主導地位［3-6］，本研究中上述病因占比為82.4%，病因分布和既往文獻報道基本相符，說明本研究能為FUO病因分布提供參考價值。

在感染與非感染性炎癥引起的FUO的診斷中，18F-FDG PET/CT應用價值可以得到充分體現［5］，在國內外指南與專家共識中也得到認可［6-7］。與既往研究［8-9］一致，感染在FUO病因中占比最大，PET/CT利用高靈敏度及功能代謝顯像的優勢，能對隱匿性病灶做出明確提示。本研究中，風濕性疾病病因中以成人Still病最為多見，雖然僅憑借PET/CT對其診斷的準確度并不高，但是病灶18F-FDG代謝水平與疾病活動性顯著相關，可以對患者病情進行評估，其次經過PET/CT檢查可以排除某些潛在的局灶異常代謝或在顯像中具有特異性表現的疾病，如局灶性感染、腫瘤及大血管炎等疾病，為臨床診斷成人Still病增添影像學依據。在PET/CT顯像中，90%處于活動期的成人Still病能看到淋巴結、脾臟和骨髓18F-FDG異常攝取［10］，本研究中所有成人Still病患者PET/CT圖像均存在上述表現。系統性血管炎是風濕性疾病引起的FUO的第二類病因，在PET/CT顯像中能看到較為典型的表現，能直接達到病因學診斷，能為臨床評估血管炎累及范圍、活動性、定位活檢部位及療效評價等方面提供明確的影像信息。

惡性腫瘤引起的FUO主要以血液系統腫瘤為主，其中以淋巴瘤最為多見。PET/CT在惡性腫瘤診療中已得到廣泛的臨床應用，在本研究中惡性腫瘤引起發熱的診斷準確度在三種常見病因中最高，但值得提示的是，部分血液系統腫瘤在PET/CT中為非特異性異常攝取表現，這使其與成人Still病及隱匿性感染患者的鑒別診斷難度增加。

既往研究顯示PET/CT診斷FUO病因準確度為51%~64%［11］，靈敏度可達72.2%~97.3%［12-13］。本研究中病因診斷準確度為62.0%，靈敏度為83.6%，與上述研究結果較為一致，顯示出PET/CT在FUO病因探查及診斷中具有較高應用價值，經過常規檢查仍未獲得診斷線索時，PET/CT可以為病灶探查及病因診斷提供方向。

康磊、王茜等［2，11，14］學者研究結果提示惡性腫瘤病灶SUVmax和視覺評分均高于其他疾病病灶，本研究結果與上述文獻報道部分一致。病灶SUVmax比較：惡性腫瘤病灶SUVmax高于風濕性疾病；非血液系統腫瘤病灶代謝水平顯著高于感染及風濕性疾病病灶。這說明根據病灶SUVmax水平可以在一定程度上提示病變良惡性，但是并不能完全將腫瘤與其他病因鑒別清楚。依據視覺分析評分統計，雖然腫瘤病灶的平均分最高，評分為3分的病例數最多，但是腫瘤與感染、風濕病灶評分之間不存在統計學差異。因此，根據病灶代謝水平不能對病灶進行定性診斷，但PET/CT更重要的應用價值是通過全身顯像，配合高靈敏度探查效能，發現病灶、分析其分布特點，為下一步的診療計劃提供方向，最終明確FUO病因，這是PET/CT顯像獨特價值所在。

在FUO患者的PET/CT顯像中，NAU是常見的異常陽性表現，這一特殊表現的作用機制及與最終診斷的聯系尚未完全明確［15］。不過，NAU表現會降低診斷準確度，以感染性疾病最為明顯。對于不同病因的NAU表現，如淋巴瘤與成人Still病、感染性疾病、系統性紅斑狼瘡等，骨髓、脾臟代謝水平之間是否存在的差異，仍需要進一步的大樣本研究。

本研究的局限性：首先，本研究為回顧性研究，部分診斷為良性病變的患者未行病理活檢，通過臨床診療或隨訪確定病因；其次，本研究為單中心研究，部分病因病例樣本量較小，研究結果可能存在偏倚，仍需要多中心、大樣本的前瞻性研究。