基于DWI的紋理分析在鑒別高、低級別前列腺癌診斷中的價值

王姍 孟蒙 姜岐濤 孟憲平 沈鈞康 段紹峰

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國，其發病率高居男性腫瘤首位，死亡率居第2位［1］。近年來，隨著血清前列腺特異性抗原篩查普及、人口老齡化加劇及生活方式改變等，中國男性前列腺癌發病率呈現明顯上升趨勢。PCa的確診及病理分級大多數依賴于經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術（transrectal ultrasoundguided biopsy，TRUS-Bx），但由于腫瘤的異質性及穿刺活檢技術的取材偏倚性，獲取的小部分腫瘤組織并不能代表腫瘤組織的全部特點。因此，尋找一種無創的全面而精確評價PCa分級的方法有重要臨床意義。

紋理分析是近些年來新出現的一種圖像后處理技術，通過應用大量的自動化數據特征化算法將感興趣區（region of interest，ROI）的影像數據轉化為具有高分辨率的可發掘的特征空間數據，可揭示腫瘤預測性的信號，能夠捕獲腫瘤內在的異質性，并利用這些定量信息對疾病的鑒別診斷、分級及療效評價進行研究［2］。本研究旨在探討基于彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）紋理分析在對前列腺癌Gleason評分高危組（Gleason評分≥4+3）與低危組（Gleason評分≤3+4）進行分類的價值。

方 法

1.研究對象

回顧性分析2018年5月至2019年12月江陰市人民醫院收治的前列腺癌患者。納入標準：①患者在我院進行前列腺MRI掃描，掃描序列包括常規MRI序列及DWI序列；②MRI檢查后1～2個月內經手術病理或穿刺活檢證實為前列腺癌，根據病理學標準進行Gleason評分；③患者行MRI檢查前，無前列腺穿刺活檢史、無內分泌治療或放療等相關治療史。排除標準：①圖像偽影較重，不能用于數據分析；②腫瘤體積過小，病灶在DWI圖像顯示不清，無法勾畫或不能準確勾畫病灶感興趣區者；③病理診斷的穿刺取材部位與DWI圖像對應位置不匹配。

2.檢查方法

采用荷蘭Philips 3.0 T Ingenia MR掃描儀，射頻發射線圈為體線圈，接收線圈為腹部16通道相控陣線圈。掃描前患者適度充盈膀胱，仰臥位，掃描中心定位于恥骨聯合上方2 cm。掃描序列包括軸位T2WI，軸位T1WI，冠狀位和矢狀位T2WI，軸位DWI序列。掃描參數如下：

（1）T2WI：重復時間（TR）3 000～5 000 ms，回波時間（TE）80 ms，層厚3 mm，無間距掃描，視野（FOV）220 mm×220 mm，矢狀位矩陣248×239，冠狀位和橫軸位矩陣292×259。

（2）T1WI：TR 400～600 ms，TE 8 ms，層厚3 mm，無間距掃描，FOV 220 mm×220 mm，矩陣276×197。

（3）DWI序列：TR 2 000～2 500 ms，TE 90 ms，層厚3 mm，無間距掃描，FOV 220 mm×321 mm，矩陣96×141，b=0、1 000、1 500 s/mm2。

3.圖像分析

將患者MRI圖像以DICOM格式從PCAS工作站導出并存儲。使用ITK-SNAP軟件（www.itksnap.org），由1名醫師（從事前列腺MRI研究6年）在不知曉Gleason評分的情況下，在DWI（b=1 000 s/mm2）序列上對病灶手動逐層繪制ROI，避開尿道、囊變、鈣化、出血，橫軸位T2WI及ADC圖用于輔助DWI圖像上靶病灶的解剖定位（圖1、2）。

圖1 前列腺癌（Gleason評分=3+4，病灶位于左側外周帶）ROI勾畫過程

紋理分析采用AK軟件（3.2.0版，GE醫療中國）提取定量影像特征，包括灰度直方圖（histogram）特征42個，灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrix，GLCM）特征149個，灰度游程矩陣（grey level run-length matrix，RLM）特征178個，灰度區域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征10個以及形態（shape）特征9個，共388個紋理特征。直方圖特征反映ROI內灰度值的分布情況。紋理特征反映了ROI內灰度的空間分布情況。形態特征描述了ROI的幾何形態。

圖2 前列腺癌（Gleason評分=5+4，病灶位于右側外周帶）ROI勾畫過程

4.統計學分析

采用SPSS軟件（20.0版本）和R軟件（3.6.1版本，http：//www.R-project.org）進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗評價紋理特征是否符合正態分布，采用Levene檢驗進行方差齊性檢驗。正態分布且方差齊的紋理特征采用兩獨立樣本t檢驗比較高、低級別PCa組間差異，方差不齊者或者不符合正態分布者采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。采用單變量logistic回歸分析，以確定紋理特征參數是否為鑒別高、低級別PCa的重要因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各參數的診斷效能。

為了減少建模的冗余和不必要的復雜性，采用最大相關最小冗余（minimum redundancy maximum relevance，MRMR）方法對紋理特征進行篩選。隨后，保留的紋理特征被用于構建隨機森林（random forest，RF）分類器，采用ROC評價模型的診斷效能，采用交叉驗證的方法來驗證模型的魯棒性。所有檢驗的顯著水平定義為P＜0.05。

結 果

1.患者資料

最終共有61例PCa患者納入研究，年齡45～80歲，中位年齡65.5歲，其中高級別PCa（Gleason評分≥4+3）組30例、低級別PCa（Gleason評分≤3+4）組31例。

2.參數篩選及模型建立

所提取的388個紋理特征，經t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，有268個紋理特征在高、低級別PCa組間差異有統計學意義（P＜0.05），包含22個Histogram特 征、78個GLCM特 征、153個RLM特征、6個GLSZM特征、9個Shape特征（圖3）。

圖3 紋理特征鑒別高、低級別PCa的manthattan圖

對所得到的在高、低級別PCa組間差異有統計學意義的268個紋理特征，采用單變量logistic回歸分析及最大相關最小冗余法進行篩選后，最終保留了10個 紋 理 特 征。其 中 包 含1個Shape特 征（VolumeMM），1個Histogram特 征（Voxel Value Sum），2個RLM特征（Long Run High Grey Level Emphasis_AllDirection_offset1_SD、Run LengthNonuniformity_AllDirection_offset1_SD）、6個GLCM特征（GLCMEnergy_angle45_offset1、GLCMEnergy_angle0_offset4、 GLCMEnergy_angle45_offset4、GLCMEnergy_angle135_offset4、GLCMEnergy_angle 135_offset7、GLCMEnergy_angle0_offset7）。采 用ROC曲線法評估上述10個紋理特征鑒別高、低級別PCa的診斷效能，結果（圖4）顯示，各參數的AUC值均在0.82以上，其中最低者為0.828，最高者為0.882。

圖4 篩選出的10個紋理特征的診斷效能AUC條形圖

3.模型效能評估及驗證

篩選出的紋理特征被用于構建RF預測模型，其鑒別高、低級別PCa的ROC曲線下面積為1.00（圖5），準確度為0.99，靈敏度為1.00，特異度為0.98。模型最重要的紋理特征參數為GLCMEnergy_angle4 5_offset1（圖6）。通過交叉驗證，本研究模型的精確度為0.78，靈敏度為0.80，特異度為0.77，證明了該模型相對可靠和穩定。

圖5 RF模型鑒別高、低級別PCa的ROC曲線

圖6 RF模型紋理特征參數的權重系數圖

討 論

1.前列腺癌Gleason評分分級的意義

PCa病理分級與治療及預后密切相關。以往大多數研究將Gleason評分≤6作為低級別PCa，Gleason評分≥7作為高級別PCa。但近年來，越來越多的研究表明，Gleason評分=3+4類型PCa在確診時發生轉移的概率、10年內癌癥特異性死亡率、根治術后生化復發的概率都更接近于Gleason評分=3+3類型PCa［3］。Reese等［4］研 究 證 實Gleason評 分=7的PCa中，Gleason評 分=3+4與Gleason評 分=4+3具有 不 同的 生物學侵襲性。美國癌癥聯合委員會（American Joint Commission on Cancer，AJCC）在最新第8版的前列腺腫瘤分期中將其分為ⅡB及ⅡC期［5］。指南建議，Gleason評分≤3+4的PCa建議動態監測，可避免根治性切除術后勃起功能障礙、術后尿失禁等并發癥，提高患者的生活質量；而Gleason評分≥4+3的PCa應采取更加積極的治療策略，如根治性切除、內分泌治療或放化療等，以延長患者生存時間［6］。因此，二者治療前的準確診斷對臨床優化診療方案及判斷預后具有重要價值。本研究結合以往研究及最新指南，探討DWI紋理特征鑒別高（Gleason評分≥4+3）、低級別（Gleason評分≤3+4）PCa的應用價值。

2.紋理分析在PCa病理分級及侵襲性的評估

紋理分析是近些年來新出現的一種圖像后處理技術，它可對醫學圖像中像素的分布情況進行數學分析，獲取一系列量化病灶異質性的相關參數。國內外學者紛紛將紋理分析為代表的影像組學應用到前列腺癌的診斷、分級、分期、復發預測及療效評估等領域［7-9］。肖雅楠等［10］的研究表明，MRI紋理分析可以評估前列腺癌Gleason分級，尤其聯合使用熵及能量可以產生更好的診斷效能。張瀝等［11］通過多參數MRI紋理分析為鑒別診斷低危與中高危前列腺癌提供可靠的量化信息。但這些研究多基于直方圖分析，或者簡單的一階灰度統計特征并且未能構建合適的預測模型，進一步的深度挖掘MRI紋理特征可能會提高PCa的病理分級及侵襲性的評估效能。

3.基于DWI紋理特征與模型鑒別高、低級別PCa的特點與優勢

隨著MRI和計算機技術的發展，更多的MR功能序列、新的ROI分割方法、參數特征篩選用于前列腺疾病。本研究基于DWI勾畫3D ROI，從PCa灶中提取包括Histogram特征、GLCM特征、RLM特征、GLSZM特征、Shape特征，共268個有意義的紋理特征。經過單變量logistic回歸分析及最大相關最小冗余法篩選后，去除噪聲和不相關的特征，將最重要的10個特征信息保留，提高了模型的泛化能力同時減少過度擬合問題［12］，最終得到鑒別高、低級別PCa ROC曲線下面積為1.00、準確度為0.99的診斷模型。相比于單一紋理特征，模型聯合多個特征因素，提供更加“魯棒”和精確的診斷效能［13-14］，交叉驗證結果證明該模型相對可靠和穩定。許晴等［13］通個過LASSO回歸算法篩選降維得到7個紋理參數，預測模型在鑒別中低危和高危PCa的ROC曲線下面積為0.97，可能與ROI只選取ADC圖腫瘤最大層面的二維特征相關。范嬋媛等［14］基于ADC圖勾畫3D ROI，篩選出3個系數非零紋理特征，構建的模型鑒別高、低級別PCa的ROC曲線下面積為0.841，靈敏度為0.70，特異度為0.91。本研究是基于DWI的紋理特征，筆者認為ADC圖是從DWI衍生的，雖然ADC真正反映水分子的彌散能力，但是DWI包含了ADC值等更多的定量信息特征，結果也表明基于DWI的預測模型AUC要高于ADC圖，與董浩等［15］的研究結論相似。本研究僅從DWI序列提取紋理特征參數，無須額外增加MR檢查序列、修改序列參數或延長檢查時間，避免增加患者經濟負擔的同時，對臨床優化診療方案及判斷預后具有重要價值。

4.研究局限性及展望

第一，靶病灶是手動勾畫，耗費時間，存在主觀性差異，需要自動分割技術來提高效率及可重復性；第二，由于前列腺外周帶與移行帶組織結構存在差異，本研究未作分開討論，今后需單獨設立前列腺外周帶癌組與移行帶癌組分別研究；第三，入組研究病例部分為穿刺活檢病理證實，在今后的研究中應全部以手術病理大切片為標準；第四，本研究為單中心回顧性研究，雖然一定程度上避免了圖像數據的差異性，但不利于結果的推廣使用，需要多中心、大數據的支持。

綜上所述，DWI紋理分析能為鑒別高、低級別前列腺癌提供可靠的量化信息，為臨床優化診療方案及判斷預后提供客觀依據。