局部晚期宮頸癌患者同步放化療后機體成分變化CT定量分析與預后的關系

張秀芹 徐凱

宮頸癌是婦科常見腫瘤，其發病率居婦科惡性腫瘤的第二位，超過50%的宮頸癌就診時已是局部晚期［1］。同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是提高局部晚期宮頸癌患者生存率的有效治療方法，但其治療效果及預后受多種因素影響，以往關于宮頸癌預后方面的研究主要集中在腫瘤特異性因素和治療方式。

近年來，人們對機體成分與腫瘤患者預后的關系越來越感興趣。大多數惡性腫瘤，在其發展和治療過程中都會發生機體成分的變化。例如，乳腺癌和前列腺癌患者在治療后出現脂肪增加和骨骼肌減少［2］，而肺癌和消化道癌患者在治療后出現肌肉和脂肪組織同時減少的惡病質表現［3］，這些變化與腫瘤不良預后獨立有關。

隨著體成分定量CT技術的發展和應用［4］，腹部CT單層容積分析技術被認為是測量肌肉和脂肪的“金標準”，且以L3水平與機體相關性最好［5］。鑒于宮頸癌同步放化療后機體參數的變化和預后研究較少，且通過CT定量分析機體脂肪變化探討對宮頸癌預后的影響尚未見報道，本研究擬通過CT測量局部晚期同步放化療患者治療后機體成分變化，評估其與預后的關系。

方 法

1.研究對象

收集徐州醫科大學附屬醫院2012年2月—2017年2月所有因宮頸癌（ⅡB～ⅣA期）住院患者共318例。研究對象納入標準：①符合國際婦產科聯盟（FIGO）宮頸癌相關診斷標準，并經病理學確診；②均首次接受治療；③有完整的放化療前后CT圖像可供分析；④沒有經歷手術治療；⑤患者或家屬知情同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并心、肝、腎臟功能異常等放化療禁忌證；③病例和生存資料不完整；④接受過激素等影響機體成分的藥物治療。

最終127例患者納入研究（圖1）。通過病歷收集納入患者基礎信息，包括年齡、更年期狀態、身高、體重、腫瘤大小、組織學分型和分化程度等，以及放化療類型、周期和時間，并記錄患者無進展生存期和總生存時間（表1）。

圖1 患者納入流程圖

表1 127例患者基本信息和腫瘤特征

2.治療方法

所有患者均接受了聯合體外照射治療（總劑量48～60 Gy，分22～25組，部分患者后5次采用縮野推量，范圍包括病灶和盆腔淋巴結引流區）和高劑量率腔內近距離放射治療（A點劑量達32～45 Gy，B點劑量維持在10 Gy，分4～6次），所有放療7～8周內完成。放療同時配合TP方案（紫杉醇135～175 mg/m2，第1天和第8天靜脈滴注，順鉑75 mg/m2，第1～3天靜脈滴注）或FP方案（奈達鉑50 mg/m2，第1～2天靜脈滴注，替加氟1 000 g/m2，第1～5天靜脈滴注，或順鉑40 mg/m2，第1～3天靜脈滴注，替加氟1 000 g/m2，第1～4天靜脈滴注）化療，28 d天為1個周期，至少2個周期。血紅蛋白低于80 g/L給予紅細胞混懸液補血，患者出現Ⅱ級及以上不良反應給予暫停放化療，同時給予對癥處理，待患者恢復后繼續治療，如果2周內不能恢復或Ⅲ級以上放化療反應出現2次以上則給予停止治療（不能按計劃完成放化療周期患者排除在外）。

3.CT圖像分析

由影像存儲與傳輸系統（picture archive and communication system，PACS）調取患者治療前后1周內的腹部CT增強圖像進行評價。掃描參數：管電壓120 kV，管電流380 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，2次掃描間隔8～16周。使用GE公司AW圖像工作站圖像分析軟件，通過手動勾畫感興趣區（ROI），利用不同組織放射衰減系數（CT圖像的Hounsfield單位HU）設置（內臟脂肪-50～-150 HU，皮 下 脂 肪-30～-190 HU，肌 肉 組 織-29～150 HU）［6］，半自動采集同一層面內臟脂肪體積、皮下脂肪體積和肌肉體積（包括腰大肌、椎旁肌，腹直肌、腹橫肌和內外斜?。?，除以層厚換算成面積值，即內臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）、皮下脂肪面積（subcutaneous fat area，SFA）和肌肉面積（skeletal muscle area，SMA），計算總脂肪面積（total fat area，TAF）=VFA+SFA，并計算出內臟脂肪與皮下脂肪面積比VFA/SFA。所有測量由2名放射科醫生對臨床資料在雙盲情況下進行，取兩者測量的平均數，計算化療前后機體成分變化，治療前后差值（ΔCT）=治療后（CT2）-治療前（CT1），增加記錄為正（+），減少記錄為負（-）。

4.統計學分析

采用SPSS統計軟件進行數據分析。計數資料以例數和百分比表示。治療前后差值比較采用t檢驗。采用單因素生存分析（Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗）評估各因素對無進展生存期、總生存率的影響，有顯著性差異的因素再納入多因素Cox回歸風險模型進行分析，以確定哪些因素對患者預后有影響。P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1.同步放化療前后機體成分的變化

共127例患者納入研究，同步放化療后VFA、TFA和VFA/SFA均值分別增加13.05 cm2（P＜0.001）、11.87 cm2（P=0.035）和0.08 cm2（P＜0.001），其中37例VFA減少，49例TFA減少和36例出現VFA/SFA減少。治療后SFA、SMA和BMI均值分別減少1.53 cm2（P=0.895）、7.24 cm2（P＜0.001）和0.38 kg/m2（P＜0.001）。對SMA按照減少比例分組，其中45例減少比例＜5%，49例減少5%～10%，33例減少≥10%；對BMI變化以減少均數分組，其中42例BMI丟 失≥0.38 kg/m2，85例BMI丟 失＜0.38 kg/m2或 維持（表2）。

表2 局部晚期宮頸癌同步放化療前后身體成分的變化

2.機體參數變化與疾病預后的關系

單因素分析顯示，腫瘤最大徑≥5 cm、中低分化、治療后VFA降低、VFA/SFA降低、TFA減降低、SMA減少≥10%和BMI減少≥0.38 kg/m2與無進展生存期短顯著相關（P=0.001、P=0.007、P＜0.001、P＜0.001、P=0.034、P＜0.001和P=0.025）；與較低總生存率顯著相關的因素是分期≥ⅢA、腫瘤最大徑≥5 cm、腺癌、治療后VFA降低、VFA/SFA降低和SMA減少≥10%（P=0.009、P＜0.001、P=0.012、P＜0.001、P＜0.001和P＜0.001）。其中SMA減少≥10%與腫瘤無進展生存期（HR=3.334，95%CI 1.150～9.666，P=0.027）和總生存率（HR=3.334，95%CI 1.241～6.082，P=0.017）獨立相關，VFA/SFA降低與腫瘤無進展生存期（HR=3.142，95%CI 1.725～5.723，P＜0.001）和總生存率（HR=2.725，95%CI 1.276～5.822，P=0.010）獨立相關（表3），Kaplan-Meier曲線（圖2）也顯示同樣的結果，SFA變化與無進展生存期和總生存率均無顯著關聯。

表3 各指標對局部晚期宮頸癌無進展生存期（PFS）和總生存率（OS）影響的單因素和多因素COX分析

圖2 Kaplan-Meier法分析同步放化療前后機體參數變化對無進展生存期（PFS）和總生存率（OS）的影響

討 論

國際婦產科聯盟（FIGO）對局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的定義是指分期為ⅡB～ⅣA期宮頸癌，ⅡB期以前患者以手術治療為主，同步放化療是ⅡB～ⅣA期宮頸癌首選治療方法，本組病例納入的是ⅡB～ⅣA期同步放化療患者。

在臨床工作中，時常發現相同的治療方案對同一分期的宮頸癌，預后相差很大，這提示目前的分期系統也還不能完全解釋宮頸癌的預后。隨著影像技術的發展，機體成分分析對腫瘤預后的研究日益受到重視。肌肉和脂肪含量可反映患者的營養和機能狀況，嚴重的營養不良常與腫瘤晚期患者的化療不耐受和生存率低有關，甚至導致癌癥惡病質。放化療在治療腫瘤的同時，放射損傷、藥物毒性、代謝異常等［7］都會加重機體營養丟失和促進腫瘤惡病質進程。鑒于放化療期間機體參數變化與宮頸癌預后關系還缺乏數據支持，已有文獻主要關注肌少癥對宮頸癌預后的影響，本研究綜合評估同步放化療后肌肉和脂肪變化與宮頸癌預后的相關性。研究結果顯示：同步放化療患者VFA、SFA、VFA/SFA、TFA和BMI均值在治療結束后均有不同程度的變化，且VFA/SFA下降和SMA減少≥10%與腫瘤預后獨立相關，VFA、SFA、TFA、BMI在多因素COX分析中對無進展生存期和總生存率均未見顯著意義。

肌肉減少作為惡病質的核心，在腫瘤發展和治療過程中非常常見，且與腫瘤不良預后有關。導致治療過程中肌肉減少主要原因是代謝異常和藥物毒性，研究［8］表明化療藥物可以通過誘導NF-κB激活和上調肌肉生成抑制劑導致肌萎縮。本研究發現治療后SMA減少比例越多，無進展生存期和總生存率越差，而多因素分析顯示SMA減少≥10%與腫瘤無進展生存期短獨立相關。本研究結果得到了其他相關文獻的支持，如Kiyotoki等［9］曾納入60例小樣本研究了晚期宮頸癌患者同步放化療過程中腰大肌減少對預后影響，提出腰大肌減少≥15%與腫瘤早期復發和總生存率低獨立相關，而Lee等［10］發現局部晚期宮頸癌同步放化療后肌少癥比例明顯增多且預后不良，導致研究結果略有差異的原因可能是對肌肉減少采用參考標準不同，因此尋找一個合適的分界標準，可能更有利于肌評估肉減少程度與宮頸癌預后關系。

機體脂肪按照分布主要分為內臟脂肪和皮下脂肪，不同部位脂肪具有不同的功能，內臟脂肪因具有更多的生物活性，被以為是免疫器官的一部分。脂肪丟失作為營養不良的一部分，同樣與多種腫瘤的不良預后相關［3，11］。本研究發現治療后VFA/SFA降低與腫瘤無進展生存期短和總生存率低獨立相關。而VFA/SFA值反映的是內臟脂肪和皮下脂肪分布比例，常用來評估肥胖的類型。國內外多篇文獻報道，肥胖，尤其是高VFA/SFA的內臟肥胖不僅與各種代謝性疾病有關，而且會增加多種腫瘤的發病率，包括宮頸癌［12］。本研究顯示，治療后VFA/SFA增加，對宮頸癌來說卻是一種保護因素，而VFA/SFA下降患者預后不良。在33例VFA/SFA下降患者中24例伴有VFA減少（占VFA減少患者65%），鑒于SFA在治療過程中均值減少且與預后無明顯關聯，我們推測VFA/SFA降低主要由VFA減少比例更多導致。至于為何VFA減少更多患者預后差，West-Eberhard［13］提出的內臟脂肪優先假說可以對此作出解釋：即內臟脂肪作為免疫器官的一部分，在病理狀態下保持一定數量內臟脂肪細胞可以通過提供必要時的不飽和脂肪酸來支持免疫活動，提高治療效果，當內臟脂肪出現較多消耗，常標志著嚴重營養不良和更容易發展成惡病質，抗癌治療反應差。此外，皮下脂肪可以吸收一些內臟脂肪產生的炎性產物，VFA/SFA被以為是內臟和皮下脂肪相互作用的指標。因此我們推測，雖然VFA減少在VFA/SFA下降中起主要作用，VFA/SFA下降可能代表嚴重營養不良或惡病質前期，有可能是腫瘤預后不良更有用的評估指標。關于VFA減少對惡性腫瘤預后不良已見于多篇報道，包括鼻咽癌、消化道癌和胰腺癌等［10，14］，但治療過程中VFA/SFA變化對腫瘤預后的報道極少，VFA/SFA減少機制尚不能確定，需要更多的研究來驗證。

綜上所述，同步放化療過程中VFA/SFA下降，SMA丟失對局部晚期宮頸癌預后具有重要參考價值，其中同步放化療后SMA減少≥10%、VFA/SFA比值降低是無進展生存期短和總生存率低的獨立預后因素。CT具有較高的密度和空間分辨率及可靠的重復性，已經成為肌肉及脂肪組織定量定性測量的常用方法，可以給臨床醫師分析患者的預后、優化癌癥治療方案提供參考依據。