61例大淋巴結轉移的晚期宮頸癌患者后程縮野加量放射治療的生存分析

涂海燕 劉雅雯 章玲玲 胡本輝 李 凌 鐘美玲 王亞男

宮頸癌的發病率僅次于乳腺癌成為女性第二常見的婦科腫瘤[1]，約半數以上的晚期宮頸癌患者同時伴有盆腔或(和)腹膜后的淋巴結轉移[2]，然而淋巴結轉移是導致宮頸癌患者復發及死亡最常見的預后不良因素[3]。對于局部晚期的宮頸癌，NCCN指南推薦對于不可切除淋巴結者予以加量10～15 Gy[4]。目前研究者通過淋巴結狀態及大小來篩選放化療敏感的人群，其證據并不充分[5]，即無法依據淋巴結的大小來判斷照射劑量、照射方式與局控率之間的關系[6-7]。我們的前期研究結果[8]已證實：對于淋巴結≥2 cm的局部晚期宮頸癌患者，后程縮野加量放療療效并不劣于同步加量放療，但不良反應的發生率卻明顯低于后者。本研究將在前期研究的基礎上隨訪并分析該部分難治性的局部晚期宮頸癌患者接受后程縮野加量放射治療的生存情況及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組61例經病理確診為宮頸癌；FIGO分期為ⅠB2～ⅣA期，影像學確診盆、腹腔淋巴結轉移且直徑≥2 cm；患者隨機接受后程縮野加量放療。患者中位年齡50歲(31～73歲)，病理類型為鱗癌、腺癌及其他病理類型的患者分別為57、2及2例,其中1例為宮頸小細胞癌，而1例為大細胞神經內分泌癌。FIGO分期ⅢB期29例，59例患者盆腔淋巴結陽性，39例患者腹主動脈旁淋巴結陽性。淋巴結直徑：2 cm≤淋巴結直徑<3 cm、3 cm≤淋巴結直徑<4 cm、≥4 cm分別為47、11、3例。13例患者出現野內的復發，25例患者出現遠處轉移，其中7例出現遠處淋巴結轉移，18例出現淋巴結外轉移：肺、骨、肝、腹壁、胰頭轉移分別為10、4、2、1、1例，所有患者的一般特征詳見表1。

表1 患者的一般特征情況

1.2 方法

患者行CT掃描范圍從胸10椎體上緣，下界至外陰口,掃描層厚度為5 mm。參考2011年美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)關于根治性宮頸癌靶區勾畫共識勾畫[7]。GTV為轉移淋巴結：上述細胞、病理及影像學檢查判定的陽性淋巴結；CTV為亞臨床區域為。計劃靶區(PTV-G)為GTV外放5 mm；PTV為CTV外放6 mm。入選患者首次給予PTV：45 Gy/ 1.8 Gy/25 f，完成一程照射計劃后行二次CT定位，再次勾畫靶區，僅勾畫淋巴結及鄰近危及器官并予以GTV加量14.4～21.6 Gy/8～12 F/1.8 Gy，患者完成外照射后均行腔內后裝治療，總放射治療劑量為A點劑量不低于85 Gy。兩組患者均接受以順鉑為基礎的同步化療，每周40 mg/m2。

1.3 療效評估

靶區95%的體積達到處方劑量及各正常器官受量在限量范圍內以評估計劃； 總生存時間(Overall survival)是確診日至隨訪截止日或死亡日。無疾病進展生存時間(Progression free survival)是確診日至疾病進展或復發。RTOG/EORTC近期及晚期放射損傷分級標準進行評價[9]。

1.4 統計方法

應用SPSS22.0統計軟件包進行數據統計分析。采用Kaplan Meier繪制生存曲線。COX回歸進行因素分析。以P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存分析

本研究中位隨訪時間為37個月(3～57個月)，61例患者的中位PFS為21個月(95%CI: 10.94-31.07)；中位OS為33個月(95%CI: 26.13-39.87)；1年生存率為81.1%；2年總生存率為65.1%；3年總生存率為47.3%。生存曲線見圖1，圖2。

圖1 患者的無疾病進展時間(PFS)曲線

圖2 患者總生存時間(OS)曲線

2.2 不良反應的發生

主要放射性損傷為放射性皮炎、放射性腸炎、放射性胃炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制。本研究中未發生Ⅳ級不良反應，以Ⅰ～Ⅱ級放射性損傷為主，其中發生率較高的分別為放射性腸炎19.7%，放射性膀胱炎14.8%及骨髓抑制21.3%，見表2。

表2 不良反應的發生情況

2.3 影響患者生存的相關因素分析

COX因素分析結果提示：年齡、病理類型、FIGO分期、腫瘤直徑、多部位的淋巴結轉移均與生存無相關性，而轉移部位與患者生存密切相關(P=0.002)；為了減少統計偏倚，進行了COX多因素分析，結果提示僅轉移部位與生存相關(P=0.000)，見表3。

表3 與生存預后相關的COX因素分析

3 討論

淋巴結轉移及宮頸局部大腫瘤常常是導致宮頸癌治療失敗的最常見的兩大重要因素。提高放療劑量及同步化療以增加放療的敏感性能夠提高盆腔腫瘤的控制率。既往的研究結果[10]表明，單純的化療對于伴淋巴結陽性的局部晚期宮頸癌患者并無明顯獲益。然而提高放療的劑量及大病灶切除等方式對于改善患者的生存證據尚不充足。

目前，國內外進行相關方面的研究大多僅隨訪了患者的近期療效及不良反應。其中，史穎等[11]進行的研究入組80例晚期宮頸癌合并盆腹腔淋巴結轉移的患者，隨機接受同期加量放療(n=40例)及后程加量放療(n=40例)。結果提示:同期組近期治療客觀緩解率 97.50%顯著高于后程組 80.00%(P<0.05)；兩組中位OS及PFS分別為 23.6 vs 18.3個月、16.8 vs 13.5個月(P<0.05)；同期組患者骨髓抑制發生率 (35.00%)顯著低于后程組( 65.00%)(P<0.05)。而本研究的結果提示：61例患者的中位OS為33個月；PFS為21個月。主要的放射性損傷為Ⅰ-Ⅱ級。具體為放射性腸炎，其發生率為19.7%，放射性膀胱炎14.8%及骨髓抑制21.3%。本研究與上述研究結果存在差異，這可能歸咎于史等的研究中并未說明所有患者的淋巴結大小及位置不詳，而本研究中納入的研究對象均為淋巴結直徑≥2 cm的患者，該部分患者往往腫瘤負荷大，其位置常常鄰近正常組織，此時同步加至高量難以實現。

本研究為國內外首個將淋巴結直徑作為切入點深入探討伴大淋巴結轉移的晚期宮頸癌患者接受根治性放療時的照射方式的研究，研究結果證實對于淋巴結≥2cm的局部晚期宮頸癌患者接受后程縮野加量放療的生存尚可且安全性高，可推薦應用于臨床，但本研究存在一定的缺陷。首先，本研究為單臂研究，未與接受同步加量的患者進行頭對頭的對照。其次，研究中入組的患者并非隨機入組，納入患者大部分為一般情況較差的中老年患者，這可能直接影響患者的預后，造成統計偏倚。因此，下一步我們將擴大樣本量，進行隨機對照研究，以期指導臨床中如何精準的篩選出可獲益的優勢人群，改善生存，提高生活質量。