晚期前列腺癌28例骨掃描圖像量化分析及其與預后的關系

周偉敏 黃 驥 涂新華

前列腺癌是全球范圍內男性惡性腫瘤發病率位居第二位的惡性腫瘤[1]，在我國，隨著生活方式的改變，近年來其發病率呈明顯迅速上升的趨勢[2]。大部分前列腺癌患者就診時就處于晚期，骨轉移率達到70%～80%[3]。骨掃描檢查不僅可以診斷前列腺癌患者骨轉移與否，同時也能顯示骨轉移的部位和嚴重程度。目前，骨轉移程度的量化與腫瘤預后的關系在國際上研究得到越來越多的關注，但國內尚缺乏相關報道。本課題對前列腺癌骨掃描圖像進行量化分析，研究骨掃描指數(bone scan index，BSI)與前列腺癌預后的關聯，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會批準執行后，篩選我院2005年1月至2018年1月期間收治的經病理確診為前列腺癌的晚期骨轉移患者。入組標準：①經前列腺穿刺活檢或經尿道前列腺電切術明確診斷為前列腺癌；②行全身骨掃描檢查診斷為骨轉移患者，保存有完整、清晰的電子版骨掃描圖像；③影像資料評估齊全，至少包括胸部、全腹部的CT、MRI或B超影像學檢查；④有效隨訪時間≥1年，且至少每半年檢測前列腺特異性抗原(PSA)，至少每年進行全身骨掃描、CT或MRI影像學復查；⑤該研究不會對人體產生任何影響，研究對象自愿參加。排除標準：①患其它類型惡性腫瘤；②有嚴重合并癥如心梗、腦梗等潛在死亡風險的相關疾病；③存在嚴重的肝腎功能損害，嚴重出血或凝血功能異常；④既往接受過前列腺癌相關治療(內分泌治療、放化療、免疫治療等)。所有患者均知曉且同意參與本次研究。

1.2 方法

1.2.1 骨掃描圖像調取 在我院信息科，通過相關技術人員對HIS系統里符合選取標準患者的骨掃描圖像進行調取，獲得骨掃描圖像(DCM文件格式)，這些圖像必須清晰、完整。圖像經DICOM Image Viewer軟件轉為JPG圖像格式。

1.2.2 骨掃描圖像分析與量化評分 采用Image-ProPlus(IPP，MediaCybernetics，美國)圖像分析軟件量化骨掃描圖像。具體步驟如下：①骨掃描電子圖像導入到IPP軟件；②光密度校正，將灰度單位完全轉換成了光密度單位；③將不需要測量的區域(腎臟、膀胱區、鼻咽區)去除；④選擇顏色變化范圍(灰黑色，代表骨轉移區域)，進行適當的選色，調試HIS，選定我們所需測量項目，進行測量并統計；⑤計算積分光密度(integrated optical density，IOD)和累積光密度值(IOD SUM)，兩者相除再乘以100即為骨轉移評分(bone scan index，BSI)；⑥檢測重復3次，取平均值，測量數據轉入EXCEL處理；⑦將上述操作過程以“宏”的方式保存為一個標準系統運行程序，導入下一張圖片或多張圖片時即可測量。

1.2.3 人工計算前列腺癌骨轉移個數 隨機選取8例前列腺癌患者骨掃描圖像為研究對象，由兩位核醫學科高年資醫師獨立閱片，計算每張骨掃描圖像的骨轉移數量。如兩位專家計數不一致需再次計數，如仍計數不一致，最終骨轉移數目由共同商議后確定。記錄每例患者評估花費時間。

1.2.4 生存隨訪 生存時間統計截點為2021年6月12日。疾病無進展生存時間計算從診斷開始到出現病情進展，符合①血清睪酮達到去勢水平(<50 ng/dl 或<1.7 nmol/L)；②連續3次PSA升高，且較最低值升高大于50%或影像學進展證據。

1.3 統計學分析

運用 SPSS 11.0 軟件進行統計學分析。計量資料用Mann-Whitney U檢驗比較組間的差異，生存分析中關注疾病無進展生存時間和總生存期，Kaplan-Meier 法繪制不同分組人群的生存曲線，差異采用 Log-rank 檢驗。所有P值都是雙尾，P<0.05或95% CI不包括1.0認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料的分布特征

符合入組標準的骨轉移前列腺癌患者共28例，其一般資料的分布特征見表1。通過正態性檢驗表明，BSI的分布不成正態分布，因此采用秩和檢驗進行統計分析。28例骨轉移前列腺癌中位BSI為7.7(4.2，18.5)。通過秩和檢驗表明，BSI與年齡、前列腺體積、淋巴結轉移無相關性(P>0.05)，與血紅蛋白、血清PSA和Gleason評分有關(P均<0.05)，即高血清PSA、貧血或高Gleason評分的患者，BSI越高，見表1。

表1 骨轉移前列腺癌患者不同臨床病理參數下的BSI分布情況

2.2 人工骨掃描計數與BSI相關性分析

秩和檢驗表明，IPP圖像分析軟件計算BSI與人工評分具有高度相關性，Spearman相關系數為0.929，P=0.001。使用IPP軟件計算骨掃描指數耗時為(1.2±0.23)min，明顯少于人工評分所花費時間(13.9±4.1)min(P<0.0001)。見表2。以上結果表明，BSI可準確反映骨轉移程度，與人工計算骨轉移個數相比，具有省時省力的優點。

表2 骨掃描圖像人工骨轉移計數與IPP軟件計算BSI比較分析

2.3 Kaplan-Meier生存曲線分析BSI與前列腺癌預后相關性

28例患者平均生存隨訪時間為51.2個月，利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖。以BSI中位值7.7為截點，分為高BSI組和低BSI組，再等變量進行分組，比較前列腺癌疾病無進展生存時間和總生存時間上的差異。結果顯示，高BSI的前列腺癌骨轉移患者的疾病無進展生存時間和總生存時間要短于低BSI患者(P均<0.05)，見圖1。

圖1 BSI對前列腺癌患者預后影響的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

骨掃描、CT或MRI是評估前列腺癌腫瘤分期的常用影像學檢測手段。在骨轉移方面，骨掃描要比X線檢查發現的病灶要早，且具有費用低、操作簡便易行，對患者造成的痛苦較小優點[4-5]。然而，目前的影像學檢查前列腺癌骨轉移的監測方面尚缺乏量化指標。正電子發射斷層掃描(PET-CT)比普通CT具有更高的靈敏度，但其結果也不是定量的，無法給出前列腺癌骨轉移患者的量化評分。此外，PET-CT的檢查成本明顯高于骨掃描、CT或MRI，因此不容易在基層醫院推廣。近年來的研究表明，通過對骨掃描圖像進行量化評分，在晚期轉移性前列腺癌的預后方面顯示出巨大潛力。

人工定量骨掃描圖像上所有骨轉移病灶是一個耗時、費力的任務，我們的研究表明，使用圖像分析軟件進行BSI測量與人工定量具有較高的一致性，且操作簡單易行。國際上已有多個研究分析了BSI與前列腺癌預后的相關性。一項meta薈萃檢驗了BSI作為前列腺癌影像學生物標志物的預后價值[6]。該研究篩選出了14項高質量臨床試驗，涉及1295名患者，匯總結果表明，高基線BSI以及BSI隨時間的變化值可顯著預測總體生存率，且BSI可顯著改善生存預測模型[6]。該結果提示，BSI可能成為骨轉移性前列腺癌重要的影像學生物標志物。在前列腺癌進展為雄激素抵抗后，基線BSI以及BSI在治療后的改變量對于患者總生存時間的預測也具有很好的作用。提示BSI也可作為去勢抵抗型前列腺癌治療效果評價的重要指標[7-8]。

在對中國前列腺癌人群的研究中，何健等[9]對115 例骨轉移前列腺癌的預后評估發現，骨轉移灶數目多少與生存率相關，而多因素 COX 風險分析的評估中卻未發現骨轉移數目與預后有關。竇建國等[10]對前列腺癌臨床各因素與預后的關系分析發現，有骨轉移的患者預后較沒有骨轉移患者的差。然而，國內對于骨掃描與預后的關系研究尚不夠深入，在圖像信息利用中，其僅僅關注圖像上骨轉移的個數或有無骨轉移，而沒有量化骨轉移嚴重程度的具體研究。

本研究中我們應用實驗室常用的圖像分析軟件量化中國晚期前列腺癌患者初診時的骨掃描圖像，評價骨轉移嚴重程度，分析其與總生存時間的關系，結果證實，前列腺癌骨轉移患者的BSI與前列腺癌臨床病理參數(PSA、貧血、Gleason評分)密切相關，且患者BSI越高，疾病無進展生存時間和生存時間越短。因此，我們認為，對于中國人群，量化骨轉移前列腺癌患者的骨掃描圖像也有助于預后判斷。

本研究仍然有很多的局限性。首先，本研究是單中心、回顧性研究，入組的患者數量有限，尚需要更大樣本量的回顧性研究以及前瞻性研究驗證。其次，由于使用IPP軟件進行BSI測量時可能會誤判良性病變區域，需要人工扣除，在測量上存在一定的主觀性，實現全自動化BSI計算尚有待開發軟件并進一步研究。再次，我們所測量的BSI為基線水平，BSI隨著治療的進行發生的變化對預后是否有更好的預測價值，尚有待進一步驗證。最后，不同的治療手段與前列腺癌生存預后緊密相關，例如新型內分泌藥物、分子靶向藥物、放化療、免疫治療等，然而受研究數量限制，本研究未將這些因素考慮在內。

綜上所述，本研究結果顯示BSI與人工骨轉移評價具有較高的一致性，能準確反映患者骨轉移嚴重程度，且BSI與前列腺癌惡性臨床病理參數、生存時間顯著相關，提示BSI可能是骨轉移前列腺癌預后的潛在影像標志物。進一步開展大型的、前瞻性、隨機的研究，有助于明確BSI對中國前列腺癌骨轉移患者的預后判斷價值。