術中應用洛鉑預防胃癌術后復發的臨床研究

吳 昆 鄒 俊 閆康鵬 丁群華 林 超 劉蘇誠

胃癌作為癌癥中威脅人類死亡的第四位惡性腫瘤，到現在為止，手術治療仍然是胃癌唯一的根治手段。但標準根治性手術很難達到清除所有腫瘤細胞的效果，通常術后脫落的腫瘤細胞會種植于腹腔的表面形成轉移瘤，即腹腔種植轉移。14%～43%的胃癌患者發生腹膜轉移是在臨床診斷時被發現的，一般癌癥患者罹患腹膜轉移的概率高達35%，10%～54%的胃癌患者在完成根治術后產生腹膜轉移[1]。近些年使用手術加化療的辦法對癌癥進行治療，但由于靜脈全身化療治療的極大副作用，在治療的同時會對人體本身產生巨大的傷害，許多患者難以承受熬過治療周期，導致治療失敗。腹腔化療(IPC)的發展可以降低化療對人體的傷害，同時能夠最大化的清除殘余腫瘤細胞，減少術后局部復發及肝臟、肺、腹腔、骨骼等的遠處轉移癌的發生機率，進而提高患者的生存率。

腹腔化療中的抗腫瘤藥物被直接傳輸到腹腔，腫瘤結節直接暴露于高濃度的抗腫瘤藥物，因此腹腔化療對腹腔轉移結節有明顯的治療作用[2]。

洛鉑作為第三代抑制腫瘤進展的鉑類新藥，與經典的鉑類藥物對比，同樣可以控制胃腫瘤細胞轉移復發的療效，而且胃腸道反應及骨髓抑制效果更輕，毒副反應更低，僅有幾率對血小板有一定的抑制效果，目前已應用于進展期及晚期胃癌的治療。

因此，手術聯合洛鉑腹腔化療，有助于清除和消滅腹腔游離癌細胞和微癌灶，從而降低胃癌患者的術后復發率。

本次研究收集了2018年6月至2019年6月80例在南昌大學附屬腫瘤醫院腹部外科確診為進展期胃癌并實施胃癌根治術患者的信息，通過比較患者術前術后的血液指標及術后并發癥、術后腫瘤復發情況，來探討洛鉑術中腹腔灌洗化療中的安全性和有效性，以供臨床工作者在行腹腔灌注化療時作為參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2018年6月至2019年6月在南昌大學附屬腫瘤醫院腹部外科確診為進展期胃癌的80例住院患者。使用隨機分配的方式對患者進行分組，其中實驗組(腹腔鏡胃癌根治術+洛鉑)40 例，對照組(單純行腹腔鏡胃癌根治術)40 例。

1.2 研究方法

實驗組進行腹腔鏡胃癌D2根治術，術中收集腹腔積液或使用生理鹽水對腹腔進行沖洗，收集腹腔積液或沖洗液進行脫落癌細胞檢測。將洛鉑按100 mg劑量稀釋溶解在250 ml溫生理鹽水中，關腹前灌洗腫瘤床、淋巴結清掃區域及盆腔，術后夾閉腹腔引流管6 h。術后觀察患者生命體征胃腸道通氣時間及手術并發癥情況。

對照組進行腹腔鏡胃癌D2根治術，術中收集腹腔積液或使用生理鹽水對腹腔進行沖洗，收集腹腔積液或沖洗液進行脫落癌細胞檢測。術后觀察患者生命體征、胃腸道通氣時間及手術并發癥情況。

1.3 隨訪

根據NCCN指南進行術后隨訪監測，定期復查胸腹盆CT以及胃鏡等檢查，持續時間為2年，術后每3個月復查一次；本研究隨訪2年，觀察患者1、2年腫瘤復發情況。

1.4 統計方法

根據統計學原則分別采用χ2和t進行檢驗、方差分析法和非參數統計法等方法進行試驗數據分析。實驗數據分析軟件應用SPSS統計分析軟件。

2 結果

2.1 患者一般資料和住院指標

對比兩組患者的一般資料分析，兩組一般資料對比后可以看出，試驗組40例，其中男性25例，女性15例。平均年齡49.4～59.8歲。對照組40例，男女比例為14∶6，平均年齡43.9～56.7歲。實驗組和對照組患者男女比例無統計學意義(P>0.05)。兩組術前病理分化程度、臨床分期、手術方式、術中細胞學檢測，術后住院時間、術后通氣時間結果均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料對比

2.2 患者術后并發癥情況

實驗組出現肺部感染3例，腹腔感染1例，腸梗阻2例，切口感染1例。對照組出現肺部感染2例，腹腔感染2例，腸梗阻1例，切口感染1例。當患者出現肺部感染的情況時，鼓勵患者積極咳嗽、咳痰后好轉，出現腹腔感染的患者在加強抗生素處理后癥狀好轉。出現腸梗阻患者在積極臨床觀察，對癥保守治療后好轉。切口感染的患者導致傷口愈合緩慢，積極引流換藥，在7天內逐漸愈合。兩組患者均未出現吻合口漏、出血的并發癥。兩組患者術后并發癥發生情況比較無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術后并發癥情況(例,%)

2.3 患者術后毒副作用情況

實驗組出現腹痛、腹脹12例，白細胞減少5例，血小板減少5例。對照組出現腹痛、腹脹12例，白細胞減少0例，血小板減少0例。出現腹痛、腹脹的患者在開塞露刺激排氣排便，鼓勵患者下床活動后癥狀好轉。出現白細胞減少和血小板減少的患者在予以粒細胞刺激因子后也恢復正常水平。觀察組出現的白細胞減少、血小板減少情況與對照組比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后不良反應對比(例，%)

2.4 患者復發情況

實驗組和對照組復發情況見表4,；實驗組術后1年、術后2年復發率與對照組進行比較，有統計學意義(χ2值分別為2.42、8.74，P均<0.05)，實驗組復發率低于對照組，治療有效，見表4。

表4 兩組術后復發情況比較(例，%)

3 討論

胃癌是世界上第四大最常見的惡性腫瘤，但是世界上幾乎一半的胃癌相關死亡發生在中國[3]。從病理學角度來說胃癌是一種生理異質性疾病，胃癌的轉移主要發生在腹腔內，或者通過淋巴結和血液流通對外進行轉移。當胃癌的腫瘤細胞通過淋巴和血行進行轉移時，可以對淋巴進行適當的切除并輔以局部放射治療或者通過化療，以達到治療的目的，正如大規模的國際研究試驗所證明的[4]。胃癌的預后仍不樂觀，主要是患者治愈后時常伴隨著癌癥復發和轉移的風險。在胃癌轉移和復發的患者中絕大多數都是腹膜出現病變。將近五分之一的腹膜轉移癌患者是在治療前后確診的，腹膜轉移同樣發生在T3期和 T4期胃癌患者身上，其中半數以上是在切除手術完成后被確診[5-6]。胃癌患者腹膜轉移一旦發生，可能出現難治性腹膜積液、腸梗阻和惡病質等癥狀，這些是晚期胃癌患者死亡的主要原因。研究發現，胃壁浸潤深度，TNM 分期，淋巴結轉移，手術方式，局部復發都是術后發生腹腔種植轉移的高危因素[7]。進展期胃癌患者接受了標準的全切除術，但其5年生存率仍然很低，從30%～60%不等，令人失望。腹膜轉移是胃癌患者術后最常見的復發類型和死亡原因。腹膜細胞學陽性的胃切除術后腹膜復發率上升到80%，近20%～50% 的胃切除術后患者腹膜復發[8]。腫瘤細胞學陽性與腹腔復發明顯相關，并與降低無病生存率和總體生存率有顯著關聯。對于胃癌高危患者，靜脈化療和放療作為輔助治療無明顯生存優勢[9]。近些年，術后聯合化療在預防腫瘤復發與轉移方面具有顯著療效，極大地提高了癌癥患者的生存時間和存活率，然而以往的治療中通常使用靜脈化療。胃癌伴腹膜轉移的首選方案是以鉑或氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的化療，但1年OS率僅16.0%～40.7%，提示單純鉑或5-FU的全身化療對胃癌伴腹膜轉移的效果有限[10]。

在本項實驗中，試驗對象都經過試驗要求檢驗符合試驗相關標準，實驗組和對照組的一般資料對比結果無統計學意義(P>0.05)。對比兩組并發癥，研究結果表明實驗組和對照組并發癥包括肺部感染、腹腔感染，腸梗阻，切口感染等并發癥，數據均無統計學意義(P>0.05)，這表明洛鉑不增加術后并發癥的發生。這與鐘宇新[11]的結果一致。對比兩組毒副作用(不良反應)，洛鉑腹腔灌注化療的不良反應最常見的是骨髓抑制，也是需要重點考慮的問題。這需要對洛鉑的用量和適合人群有精準把握，也是臨床醫師的一項難題。更需要未來有更加精確的數據支撐。作為一種化療藥物，主要的指標有化療相關不良反應，如骨髓抑制，肝功能損害，還有化療藥物對腹膜、胃腸道和傷口的刺激作用，如肛門排氣時間延長、引流液增多和傷口感染。 本研究發現，與對照組比較，洛鉑腹腔灌注化療的患者肺部感染，轉氨酶，腹腔感染，腸梗阻，切口感染無明顯差異。以上不良反應在予以相應治療都可以得到穩定和改善，洛鉑腹腔灌注化療對患者的全身不良反應較小，不影響傷口愈合。

在本項實驗中，胃癌的復發率是治療效果的重要指標，實驗組的復發率分別為 3個月0、6個月0、9個月2.5%、1年5%、2年22.5%；對照組的復發率分別為3個月0、6月0、9個月5%、1年10%、2年37.5%；實驗組術后1年、術后2年復發率與對照組進行比較，具有統計學意義(P<0.05)，實驗組的復發率低于對照組，治療有效。

綜上所述，在本實驗研究過程中，比較實驗組及對照組的術后并發癥、術后毒副作用(不良反應)、術中脫落細胞學檢測、術后住院指標、術后復發情況等數值，發現術中脫落細胞學、術后并發癥、術后住院指標無統計學意義(P>0.05)。術后毒副作用(不良反應)、術后復發情況符合統計學邏輯(P<0.05)。在本實驗研究中，出現的毒副作用在予以積極的對癥治療后也能在短期內恢復。實驗操作簡便，相比復雜的腹腔灌注設備，化療藥直接腹腔灌洗有較大優勢。術中應用洛鉑腹腔灌洗不增加術后并發癥的發生，而且明顯減少術后腫瘤復發。表明，洛鉑對預防胃癌術后腫瘤復發安全、有效。