PD-1抑制劑治療終止后晚期食管癌患者后續治療的臨床研究

張康梅 鄭 智 朱 偉

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率逐年增加，對晚期食管鱗癌患者，傳統治療方案多采取放療及全身化療為主的治療方式，在一定程度上能延長患者生存期[1-4]。但食管癌患者經過多周期化療后對化療藥物耐藥性強，復發率和轉移率高，患者總體預后較差。因此迫切需要尋求新的治療手段，而免疫治療便是發展方向之一。

免疫治療以其獨特的優勢越來越廣泛地被應用于腫瘤的臨床治療。化療作為腫瘤三大傳統治療方法之一，通過細胞毒類化療藥物殺滅腫瘤細胞以達到治療腫瘤的目的，但由于其選擇性差和毒性強等，化療對免疫系統具有一定程度的損傷或抑制作用，因此，傳統觀念認為化療與免疫治療之間是相互拮抗的，難以一起配伍使用[5-7]。本文主要通過研究PD-1抑制劑與化療之間是否能產生協同或藥物耐藥逆轉作用，為PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管鱗癌患者的后續治療方案提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇接受PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管癌患者20例，隨機分為治療組10例，對照組10例。治療組中男性7例，女性3例，平均年齡為(61.20±7.49)歲。對照組中男性10例，女性0例，平均年齡為(61.60±6.32)歲。2組性別、年齡、腫瘤生長位置的比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

本研究中所選取研究對象的入組標準為：年齡18～75歲，男女均可；經組織學或細胞學確診的食管鱗癌，且局部晚期不可切除或伴遠處轉移；接受一線系統化療(可以包括以鉑類、紫杉類或氟尿嘧啶類為基礎)或根治性同步放化療(可以包括以鉑類、紫杉類或氟尿嘧啶類為基礎)治療失敗且接受PD-1抑制劑治療終止后的患者；ECOG：0～1；預期生存期≥12周；具備可評價的惡性腫瘤病灶，且直徑≥1.0 cm，B 超(或CT)可測病變達到 1.5 cm；心電圖、血常規、肝腎功能達到化療指征。排除標準：合并嚴重感染者；有中樞神經系統轉移；患有任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史；患有未能控制的心臟臨床癥狀或疾病；患有先天或后天免疫功能缺陷(如HIV感染者)、活動性乙肝或丙肝；妊娠期或哺乳期婦女；因精神疾病(或語言障礙)無法正常交流者。

1.2 方法

2組患者均接受過PD-1抑制劑的治療，且已終止PD-1抑制劑治療。治療組后續接受常規化療(鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶類)，對照組放棄化療行支持治療。化療前要與患者及家屬進行充分的溝通，告知化療注意事項以及可能出現的副反應，以減輕患者的心理負擔。化療前復查血常規、肝腎功能、血凝、心電圖等檢查，評估心臟功能，判斷是否可以耐受化療。

1.3 評價指標

評價指標包括mPFS、DCR、不良反應及生活質量，其中mPFS指從治療開始到腫瘤發生(任何方面)進展或(因任何原因)死亡之間的中位時間。DCR為腫瘤縮小或穩定且保持6周的患者所占比例，包含完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和穩定(SD)的患者。

1.4 統計學方法

服從正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，否則采用秩和檢驗。率的比較采用Fisher確切概率法進行比較(本研究樣本量<40)。對于有序多分類的資料的比較，采用秩和檢驗。統計軟件使用SPSS25.0，P<0.05 認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的中位無疾病進展生存期(mPFS)、疾病控制率(DCR)對比

治療組的mPFS為(127.90±24.32)天，對照組mPFS為(71.80±16.50)天，2組差異具有統計學意義(t=1.90，P=0.036)。治療組DCR為80%，對照組40%，差異沒有統計學意義(P=0.085)。

2.2 治療后2組患者血液系統的不良反應分級評價

研究結果表明，2組患者的血液系統都受到了一定的影響。本次實驗根據2003年NCI公布的最新常用藥物毒性評定標準，分別對比了2組患者的白細胞、血紅蛋白、血小板含量。經秩和檢驗，治療組相比于對照組未增加Ⅲ級以上嚴重不良反應，所有化療相關的不良反應經對癥治療后均好轉。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 治療后2組患者血液系統的不良反應分級評價/例

2.3 2組患者的生活質量評分(QOL)比較

T檢驗結果表明，2組患者食欲、精神狀態、睡眠、疼痛等均有改善，但治療組患者的改善效果明顯優于對照組，生活質量評分明顯高于對照組，差異具有統計學意義(t=5.446，P<0.001)。見表3。

表3 2組患者的生活質量評分(QOL)比較

3 討論

腫瘤免疫治療已在晚期腫瘤治療中展現出巨大潛力，成為繼手術、化療、放療后的第4種治療方法，有望成為中、晚期腫瘤的主要治療手段[8-9]。程序死亡受體抗體在腫瘤免疫以及腫瘤治療中的作用備受關注，其主要作用于T細胞膜上的PD-1抑制劑分子，阻斷其與PD-L1及PD-L2配體的結合，促進特異性T細胞增殖和細胞因子釋放，從而增強有效的抗癌活性。國內外多項臨床研究顯示PD-1抑制劑抗體在多個惡性腫瘤的治療中取得了較好的試驗結果[10-11]。

本研究擬探討經PD-1抑制劑治療后的晚期食管鱗癌患者在終止PD-1抑制劑治療后，后續行常規化療或放棄化療行支持治療后2組患者在中位無疾病進展生存期(mPFS)、疾病控制率(DCR)及不良反應、生活質量等方面有無差異，結果顯示，進行化療的患者中位無疾病進展生存期要高于未化療的患者(P<0.05)。2組患者DCR的差異不具有統計學意義(P>0.05)，本研究納入的樣本量較少，檢驗效能不夠，可能增加二類錯誤的可能。治療組相比于對照組未增加Ⅲ級以上嚴重不良反應，所有化療相關的不良反應經對癥治療后均好轉，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療組生活質量的改善明顯優于對照組(P<0.05)。這就證明了接受PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管癌患者的后續治療可以以化療為主。這也證明了免疫治療與化療在腫瘤治療中有協同效應。一方面是由于化療(特別是在低劑量藥物作用下)通過增加腫瘤細胞免疫原性、加強抗原的加工提呈、消除免疫抑制相關的MDSC 和Treg細胞等方式，激發特異性抗腫瘤免疫反應；另一方面，免疫細胞和細胞因子通過增強腫瘤細胞對化療的敏感性以提高化療效果。

綜上所述，接受PD-1抑制劑治療終止后的晚期食管癌患者，后續進行常規化療能有效延長患者無疾病進展生存期、提高疾病控制率，且不良反應可耐受，有利于提高患者生活質量。