基于美國FAERS數據庫的新型降脂藥前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑藥物不良信號的數據挖掘與分析

張莎，祝德秋（同濟大學附屬同濟醫院，上海 200065）

藥品不良事件（adverse drug events，ADE）監測是上市后再評價的重要途徑，可以反映藥品在實際使用中的安全性。其主要方法是基于對自發呈報數據庫（spontaneous reporting system，SRS）的數據挖掘，從而獲取藥物與ADE 之間可能存在的因果關聯，盡早發現潛在的ADE 信號，可及時進行藥品上市后安全性再評價[1]。美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統（adverse events reporting system，FAERS） 數據庫是自發報告系統（spontaneous reporting system，SRS）最主要的數據庫之一，可有效用于藥物警戒，反映藥物上市后在真實世界的安全性[2-4]。

隨著生物技術及免疫學技術的快速發展，新型降脂藥——前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）進入研究者的視野，通過選擇性抑制PCSK9 靶點降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進而減少心血管不良事件的發生[5]。因此，對PCSK9 抑制劑的研究成為降脂治療的一個里程碑，具有十分重要的意義[6]。目前上市的PCSK9抑制劑主要有alirocumab 與evolocumab 兩種藥物，于2015年獲美國FDA 正式批準上市，并先后于2018年/2019年獲國家藥品監督管理局批準在中國上市。由于其上市時間短，目前關于其安全性研究大多源于臨床試驗數據[6-7]，缺乏大數據的系統性分析研究，藥物上市后在真實世界的安全性有待更多的研究論證。因此，本研究通過對FAERS 數據庫進行挖掘和篩選，利用報告比值比法（reporting odd ratio，ROR）對PCSK9 抑制劑ADE 信號進行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于美國FAERS 數據庫，該數據庫相比其他數據庫的數據要更加真實準確、規范與完善，并且在ADE 的發現、報告、評價與控制過程中得到了廣泛的認同[8]。FAERS 數據庫于2004年1月起開始對公眾開放，每三個月會將最新的數據匯總發布[9]。收集alirocumab 和evolocumab 上市后至2020年第2 季度在FAERS數據庫中能檢索到的所有ADE 報告進行分析。本研究以alirocumab 與evolocumab 通用名為檢索詞，下載相對應的報告進行后續分析，每份報告內包含報告編號、報告日期、報告來源、患者的基本信息、給藥途徑、ADE 及結局等相關信息。

1.2 數據篩選

根據FAERS 的使用方法，去除重復的報告，從中選出用藥名稱為alirocumab 與evolocumab 為目標藥物及首要懷疑藥物的報告。

1.3 數據標準化

由于FAERS 數據庫是SRS 數據庫，其上報的數據存在上報名稱不規范、存在冗余報告等問題[10]，為減少因語言描述不同造成的偏倚，需要對所得到的數據進行標化。采用《ICH 國際醫學用語詞典》（MedDRA）將其標化成首選語（preferred terms，PT），并映射到對應的系統器官分類（system organ class，SOC），完成ADE 國際術語統一化。

1.4 數據分析

比例失衡法中的ROR 是目前在ADE 分析統計方法中靈敏度較高的方法。該方法基于四格表（見表1），通過比較目標藥品的ADE 報告數與其他所有藥品的報告數，以檢測其潛在的ADE 信號。報告數≥3 且ROR 的95%CI下限＞1，則提示生成一個信號，即藥品與事件之間存在潛在關聯[9]。統計分析采用SPSS 22.0 軟件和Microsoft Excel 軟件。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Fourfold table of measures of disproportionality

1.5 不良事件分類

通過MedDRA 篩選出對應PT，再通過系統器官分類（SOC）進行分類。

2 結果

2.1 alirocumab 和evolocumab 的不良事件報告基本情況

自alirocumab 和evolocumab 上市至2020年第2 季度以來，FAERS 數據庫共收到alirocumab藥物相關ADE 報告共34 491 例，evolocumab 藥物相關ADE 報告共101 939 例。其中以alirocumab 和evolocumab 為首要懷疑藥物的ADE 報告分別為12 341 例和69 462 例。均以女性患者居多，分別為55.76%和53.99%，ADE 報告國家以歐美為主，其中美國報告數最多，占總ADE 數的97%以上，詳見表2。

表2 FAERS 中alirocumab 和evolocumab 相關不良事件報告基本信息Tab 2 Primary information of alirocumab and evolocumab related adverse events reports in FAERS

2.2 alirocumab 和evolocumab 信號強度和報告數排名前20 位的ADE 信號

對分別以alirocumab 和evolocumab 為首要懷疑藥物的ADE 進行信號分析，以PT 信號強度與出現頻次對前20 個信號進行排序。詳見表3 和表4。

表3 alirocumab 信號強度和報告數排名前20 位的ADE 信號Tab 3 Top 20 ADE signals of alirocumab of strength and number of reports

表4 evolocumab 信號強度和報告數排名前20 位的ADE 信號Tab 4 Top 20 ADE signals of evolocumab of signal strength and reports

2.3 alirocumab 和evolocumab 新的可疑ADR 信號

挖掘出信號強且分別與alirocumab 和evolocumab 相關且未在說明書上標注的新的可疑ADR 信號。alirocumab 最終獲得37 個信號，其中包括已被藥品說明書收錄的ADE 17 個（45.95%），未收錄的20 個（54.05%）；evolocumab 最終獲得36 個信號，其中包括已被藥品說明書收錄的ADE 18 個（50%），未收錄的18 個（50%）。將上述二次篩選后有信號的PT 按照 SOC 進行分類，alirocumab 信號數最多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應（n＝7，18.92%），其次主要涉及各類損傷、中毒及手術并發癥、各類檢查、各種肌肉骨骼及結締組織疾病等；evolocumab 信號數最多的 SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應（n＝9，25%）和各類損傷、中毒及手術并發癥（n＝9，25%），詳見表5。排除非ADR 后，alirocumab 和evolocumab 相關的未在藥品說明書中提及的新的疑似的ADR 信號主要涉及各類檢查，呼吸系統、胸及縱隔疾病，心臟器官疾病等SOC，包括有低密度脂蛋白升高、血肌酸磷酸激酶MM 升高、鼻漏、急性心臟事件、注射部位干燥、胰腺炎等，詳見表6。

表5 alirocumab 和evolocumab 不良事件信號與累及的系統和器官Tab 5 alirocumab and evolocumab related ADE signals and systems and organs involved

表6 新的疑似不良反應信號與累及的系統和器官Tab 6 New signs of suspected ADRs of alirocumab and evolocumab and systems and organs involved

3 討論

本研究通過對FEARs 數據庫進行ADE 信號挖掘發現，alirocumab 和evolocumab 相關ADE報告主要分布在年齡＞18 歲的患者，這可能與血脂異常患病人群多為中老年人有關。ADE 上報人員國家主要集中在歐美，中國較少，這可能與該藥在中國上市不久，其使用率不高以及FARES為美國數據庫在國內使用不多等因素有關。

3.1 非ADR 且信號強烈的 ADE

FAERS 數據庫包括了一切與藥品使用有關的環節所出現的不利的和非預期的結果（如檢查結果的異常）、體征或疾病均應上報，包括偶然或故意的藥物使用過程問題、藥物劑量問題、藥物濫用等導致的ADE，以及由于患者自身的背景疾病等因素導致的ADE 等[11]，即ADE 包括了藥物直接導致的藥物不良反應（ADR）以及其他的不良事件。因此本研究將挖掘到的ADE 信號分為非ADR 的ADE、說明書已收錄的ADR 和新的疑似ADR 三類逐一進行分析。

本研究首先對非ADR 且信號強烈的ADE 進行數據挖掘分析發現，alirocumab 的相關信號中發生例次和信號強度排名均在前20 位的PT 均為非ADR 的ADE，包括器械使用問題、裝置問題以及藥物劑量遺漏；evolocumab 的相關信號中發生例次和信號強度排名均在前20 位的PT 包括意外暴露于產品、鼻漏、注射部位青腫以及產品使用程序技術性錯誤，4 個PT 中有2 個均為非ADR 的ADE。Alirocumab 和evolocumab 的相關信號中發生例次和信號強度排名均在前20 位的PT 主要都是非ADR 且信號強烈的ADE，這可能與該類藥品的劑型以及使用方法有關，因PCSK9 抑制劑為注射劑，且需要通過皮下注射給藥，給藥方法較為復雜。這提示使用該藥品前，醫務人員應對患者如何正確使用提供適當訓練，并將此作為患者用藥教育的重點，以提高患者用藥安全性。

3.2 說明書已收錄的ADR

本研究對信號強度和信號頻次排名前20 位的ADE 報告進行分析發現，alirocumab 和evolocumab所得的ADR 信號與藥品說明書和文獻研究基本一致[6-7]。排除非ADR 后，兩藥藥品說明書中提及且信號強烈的ADR 信號種類數最多的SOC 均為“全身性疾病及給藥部位各種反應”，主要表現為注射部位反應，包括注射部位疼痛、青腫、出血、腫脹、感覺異常以及流感樣疾病等。這與PCSK9 抑制劑類藥物說明書記載的一致，這可能與該藥為針劑，需要定期皮下注射給藥有關，從而導致注射部位反應明顯。因此如何減輕患者注射部位癥狀，改善患者用藥感受值得深思；其次，兩藥主要涉及的SOC 均為“組織疾病”，包括背痛、肌痛、關節痛、肢體疼痛等骨骼肌肉相關ADR，這與目前PCSK9 抑制劑臨床試驗的結果一致。有臨床研究顯示alirocumab 組肌痛發生率高于安慰劑組（5.4%vs2.9%，P＜0.01）[12]；目前尚無文獻報道 PCSK9抑制劑會引發嚴重肌肉組織損傷橫紋肌溶解癥。在之后的研究中，仍應關注PCSK9 抑制劑的骨骼肌相關ADR，并重視有無橫紋肌溶解癥的發生。此外，本研究發現相較于evolocumab、alirocumab 在皮膚及皮下組織類疾病，各類損傷、中毒及手術并發癥和胃腸系統疾病等發生了更多的ADR，在之后的臨床使用中需要更加注意。

3.3 新的疑似 ADR 信號

本研究對信號強度和信號頻次排名前20位的ADE 報告進行分析發現，alirocumab 和evolocumab 相關信號中分別發現了20 個和18 個新的ADE 信號，排除非ADR 后，藥品說明書中未提及且信號強烈的ADR 信號共有15 個，主要涉及的SOC 為各類檢查、心臟器官疾病、胃腸系統疾病、呼吸系統、胸及縱隔疾病。

橫紋肌溶解癥為他汀類藥物引起的嚴重肌肉組織損傷的ADR，嚴重者可致死。FDA 報道稱每100 萬名患者中將會有0.3 ～13.5 例發生橫紋肌溶解癥[13]。雖然目前尚無文獻報道 alirocumab會引發橫紋肌溶解癥，但是本研究發現藥品說明書中未提及且信號強烈的ADR 血肌酸磷酸激酶MM 升高，雖然該信號頻次低但是信號強度高（ROR ＝44.549）。因此，考慮到橫紋肌溶解癥的危害性，在臨床應用PCSK9 抑制劑類藥物時，一旦發生可疑血肌酸磷酸激酶MM 升高，建議立即停藥觀察。

Alirocumab 和evolocumab 發現心臟器官疾病的新的可疑高風險信號，包括急性心臟事件和心臟運動過度綜合征等不良反應，雖然發生頻次低但信號強度高，ROR 分別為34.478 和75.353。理論上，ROR 值越高，ADR 與用藥之間的關系就越密切。然而在alirocumab 和evolocumab 說明書中均未記載對心血管患病率和死亡率的影響，這可能與藥品上市前研究的局限性有關。考慮到此類ADR 的風險性與信號強度較高，在之后臨床應用過程中應注意監測，提高警惕。此外，alirocumab 和evolocumab 均發現“鼻漏”這一新的疑似ADR 信號，且發生頻次均排名在前20位，以evolocumab 發生信號強度更高（ROR ＝17.383）。這一信號與藥品說明書中記載的鼻咽炎、咳嗽等呼吸系統ADR 尚有聯系，可進一步提示該風險信號可能是PCSK9 抑制劑新的警戒信號，建議臨床關注。

本研究還挖掘到evolocumab 未出現，但alirocumab 出現的胰腺炎、高脂血癥Ⅱa 型、注射部位干燥、疲乏等新的疑似ADR 信號，但是發生例數均較少，后續需要更多的研究去探究這些疑似ADR 信號與該藥的關聯性。

3.4 研究局限性

由于FAERS 數據庫為自發呈報數據庫，對報告者身份沒有限制，因此報告數據可能質量不一：① 上報名稱不規范；② 存在冗余報告與重復數據；③ 數據信息不全；④ 藥物與ADR 報告信息不對應等。

另外通過ROR 法挖掘目標藥物與目標ADR的統計學關聯性時，當ADR 報告數量很少時，ROR 法用于信號挖掘的準確性可能降低[14]。當信號檢測出現比例失衡時，僅代表信號的產生，但對于結果的臨床意義仍需進一步驗證。

4 結論

臨床使用 PCSK9 抑制劑時，除應密切關注注射部位反應、骨骼肌肉組織疾病、呼吸系統疾病等安全問題外，還應警惕心臟器官疾病以及相關檢查指標等潛在的高風險 ADR 信號。本研究通過對FAERS 數據庫的ADE 報告進行數據挖掘與分析，探索alirocumab 和evolocumab 上市后在真實世界臨床應用中的可疑ADR 信號，獲得了相對更加真實完整的藥品安全信息，為臨床用藥提供參考，以保障患者用藥安全。