托伐普坦相關不良反應文獻分析

劉艷，劉慧，王娟，高君，張娟娟，季榮星，楊柳，瞿珍清（. 河南省省立醫(yī)院藥學部，鄭州 ；. 河南省商丘市第一人民醫(yī)院藥學部，河南 商丘 7900；. 河南省省立醫(yī)院心血管內科，鄭州 ；. 河南省鄭州人民醫(yī)院藥學部，鄭州 0000；. 商水縣人民醫(yī)院藥劑科，河南 周口 00；. 佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心血管內科，廣東 佛山 800）

托伐普坦（tolvaptan）是首個選擇性非肽類口服血管加壓素V2受體拮抗劑，通過拮抗血管加壓素的作用從而增加尿液中水排泄量，促進游離水的清除，降低尿液滲透壓，升高血鈉水平[1]。與呋塞米等傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦主要優(yōu)勢為改善容量過載卻不惡化血清電解質或腎功能[2-3]，并且發(fā)揮作用時無需被分泌至腎小管腔內，利尿作用也并不完全依賴人體內的血鈉以及白蛋白，因此作用效率更高[4]。托伐普坦于2009年5月首次獲美國FDA 批準上市，2011年9月在我國上市。目前在我國托伐普坦僅批準用于明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥[包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）的患者]和心力衰竭引起的體液潴留的藥物治療。在美國、日本、歐盟等國家托伐普坦也被批準用于治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD）[5-7]。托伐普坦上市初期因價格昂貴且醫(yī)保無法報銷的限制，其在臨床上的應用并不廣泛，但近年來因其不惡化電解質和腎功能的優(yōu)勢而在心力衰竭方面應用越來越廣泛。托伐普坦說明書中常見的藥品不良反應（ADR）為口渴、口干和多尿，臨床使用時觀察到的ADR 還有高鈉血癥及肝功能損傷等[8-11]，但多為個案報道，尚無系統(tǒng)性的研究。本文對國內外發(fā)生托伐普坦相關ADR 的個案進行整理分析，以期為臨床合理用藥提供參考與依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文以“托伐普坦，不良反應”為檢索詞，英文以“tolvaptan，adverse reaction，side effect，case”為檢索詞分別檢索中國知網、萬方、維普數據庫和PubMed、Web of Science、Embase 數據庫，檢索時間從建庫至2021年3月31日，收集托伐普坦相關ADR 的病例報告類文獻。文獻納入標準：① ADR 與托伐普坦相關；② 患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對完整；③ 文獻語種限漢語和英語。排除標準：① 非病例報告類文獻；② 重復發(fā)表或含重復病例的文獻。

1.2 方法

由兩位研究者獨立進行文獻篩選，交叉核對后選定納入分析的文獻，遇到分歧討論解決。提取患者的性別，年齡，托伐普坦用藥指征和用藥情況，ADR 名稱、發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、臨床處置及轉歸等。應用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，參考世界衛(wèi)生組織不良反應術語集（WHOART）2015 中文更新版[12]及我國國家藥品不良反應監(jiān)測中心采用的評價標準進行統(tǒng)計分析[13]。

2 結果

共收集到14 篇文獻報道[9-11，14-24]，涉及15例患者，納入托伐普坦致不良反應類型8 類，包括高鈉血癥、癲癇樣發(fā)作、肝功能障礙、肌酸激酶升高、發(fā)熱、休克、急性腎損傷和黃綠視。除黃綠視外均為說明書上已知ADR 類型。具體結果見表1。

表1 托伐普坦相關不良反應患者的臨床資料

續(xù)表1

2.1 患者國籍及年齡分布情況

15 例病例分別來自5 個國家，其中以中國報道最多，為8 例，日本3 例，西班牙2 例，美國1 例，意大利1 例。其中男性5 例，女性10 例，男女比例為1∶2。年齡為36 ～88 歲，平均年齡（64.87±19.16）歲；各年齡段中，＞70 歲患者占比最多，達40.00%。

2.2 用藥劑量、用藥指征、合并基礎疾病及用藥情況

15 例患者中，托伐普坦用藥指征為心力衰竭的6 例，ADPKD 的4 例，SIADH 的2 例，低鈉血癥的2 例，肝切除術后（術后液體潴留致胸膜腔積液和嚴重水腫）的1 例。14 例患者有合并癥記錄，主要合并癥為高血壓病、冠心病、慢性腎臟疾病等；12 例有合并用藥記錄，合用藥物1 ～16 種，包括抗血小板、抗凝、利尿、降壓、降脂及抗感染藥物等。

15 例病例中，4 例用于低鈉血癥及SIADH的患者用藥劑量均為15 mg·d－1；6 例心力衰竭患者，4例用藥最大劑量為15 mg·d－1，2例為7.5 mg·d－1；4 例ADPKD 患者，3 例用藥最大劑量為60 mg·d－1，1 例為120 mg·d－1；1 例肝切除術后患者用藥劑量為7.5 mg·d－1。

2.3 ADR 發(fā)生時間

15 例患者中，托伐普坦相關ADR 發(fā)生時間最短為用藥后1 h，最長為5 個月，主要發(fā)生在用藥后1 ～7 d，共8 例，占53.33%。

2.4 ADR 累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

15 例ADR 中以代謝和營養(yǎng)障礙為主，1 例病例同時合并了代謝和營養(yǎng)障礙、中樞及外周神經系統(tǒng)損害。具體分布如下：代謝和營養(yǎng)障礙5 例，肝膽系統(tǒng)損害3 例，肌肉骨骼系統(tǒng)損害2例，全身性損害2 例，中樞及外周神經系統(tǒng)損害2 例、泌尿系統(tǒng)損害1 例、視覺系統(tǒng)損害1 例。代謝和營養(yǎng)障礙的表現(xiàn)為高鈉血癥，血鈉最高升至161 ～174 mmol·L－1，且均出現(xiàn)了精神癥狀；肝膽系統(tǒng)損害不良反應表現(xiàn)為肝酶升高，其中1例為急性肝衰竭；肌肉骨骼系統(tǒng)損害表現(xiàn)為肌酸激酶升高，最高升至5 ～6 倍于基礎值；全身性損害表現(xiàn)為發(fā)熱和休克；中樞及外周神經系統(tǒng)損害均表現(xiàn)為癲癇發(fā)作；泌尿系統(tǒng)損害表現(xiàn)為過敏導致急性腎損傷；視覺系統(tǒng)損害表現(xiàn)為黃綠視。

2.5 ADR 處置與轉歸

15 例ADR 中，14 例停藥處理，1 例將藥物減量處理；1 例高鈉血癥患者停藥經對癥處理后癥狀無好轉，最終出現(xiàn)意識不清、呼吸及循環(huán)衰竭，家屬放棄搶救，患者死亡；1 例急性肝衰竭患者進行了肝臟移植，其余患者均經利尿、補液、保肝、解痙、水化等治療后癥狀好轉。

2.6 ADR 相關性判定

15 例病例中，文獻中根據評價標準明確給予關聯(lián)性評價的為4 例，分別是肯定1 例，很可能2 例，可能1 例。相關性判定工具為：諾氏評估量表1 例；WHO-UMC 不良反應-事件因果關系判斷原則1 例[25]；國家藥品不良反應關聯(lián)性評價標準2 例，其余11 例文獻中未給予關聯(lián)性評價。筆者根據我國藥品不良反應相關性評價標準[13]對所有文獻進行再評價，結果分別為肯定2 例，很可能9 例，可能4 例。

3 討論

3.1 ADR 發(fā)生與患者的關系

托伐普坦是新型口服利尿藥，從表1 看患者平均年齡為（64.87±19.16）歲，年齡分布中＞70歲年齡段患者最多，與心力衰竭、SIADH 及低鈉血癥的流行病學趨勢相符合[26]。雖然研究表明年齡和腎功能損害對托伐普坦血藥濃度無明顯影響，但老年患者合并用藥種類多，對藥物耐受性相對較弱，易發(fā)生ADR。本文收集的ADR 中，1例84 歲充血性心力衰竭患者在使用托伐普坦7.5 mg·d－1后出現(xiàn)急性腎損傷，該患者入院前腎功能無異常，提示即使腎功能正常的老年患者在使用托伐普坦期間仍應加強用藥監(jiān)護。

3.2 ADR 發(fā)生與時間的關系

從表1看出，托伐普坦相關ADR 多發(fā)生在用藥后1 ～7 d，最長為5 個月（急性肝衰竭）。因此建議加強從開始應用托伐普坦7 d 內的藥學監(jiān)護，肝臟毒性的發(fā)生時間可能較長，可加強長期監(jiān)測。

3.3 代謝和營養(yǎng)障礙、中樞及外周神經系統(tǒng)損害

本文納入托伐普坦單純代謝和營養(yǎng)障礙ADR 4 例，均為嚴重高鈉血癥，血鈉最高至174 mmol·L－1；單純中樞及外周神經系統(tǒng)損害1 例，為癲癇發(fā)作；代謝和營養(yǎng)障礙合并中樞及外周神經系統(tǒng)損害1 例，為高鈉血癥合并癲癇樣發(fā)作。托伐普坦具有強大的自由水清除作用，通過排水利尿作用使血液濃縮，可能出現(xiàn)高鈉血癥，有時會伴有意識障礙。研究表明，高鈉血癥臨床發(fā)生率為1.7%～13%[2，27-28]，主要表現(xiàn)為嗜睡、肌肉抽搐、昏迷，甚至出現(xiàn)腦出血和蛛網膜下腔出血等一系列的中樞神經系統(tǒng)功能障礙[29]。本文中的5 例高鈉血癥患者均出現(xiàn)了精神厭倦、意識錯亂、四肢抽搐、意識不清等臨床表現(xiàn)。例6 為單純癲癇樣發(fā)作，其血鈉僅升高至137 mmol·L－1，并未發(fā)生高鈉血癥，考慮其癲癇發(fā)作可能與血鈉上升較快有關[17]。英國藥品和健康產品管理局早在2012年就發(fā)出警告：托伐普坦致患者血鈉水平升高過快使中樞神經發(fā)生脫髓鞘改變，從而誘發(fā)癲癇風險[30]。Diringer 等[31]研究也表明血鈉顯著或過快升高與癲癇樣發(fā)作等神經癥狀相關。因此，臨床在使用托伐普坦時須密切監(jiān)測血鈉變化，防止血鈉上升過高或過快[升高速度＞12 mEq/（L·24 h）]導致脫髓鞘改變或者誘發(fā)癲癇。

相關研究表明輕度高鈉血癥患者（150 ～155 mmol·L－1）和嚴重（＞155 mmol·L－1）高鈉血癥者死亡風險分別是正常血鈉患者的2.32 倍和3.54 倍[32]，因此高鈉血癥應被列為重要的不良事件來積極預防。有研究表明基線血清鈉濃度，血清鉀濃度，血尿素氮∶肌酐比，初始托伐坦劑量以及年齡為高鈉血癥的危險因素[33]。日均劑量＞7.5 mg 及年齡≥75 歲是遲發(fā)性（＞7 d）高鈉血癥的獨立危險因素[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦導致的高鈉血癥與低血鉀合并高血壓有關[28]。針對上述危險因素，Kinugawa 等[33]研究得出高鈉血癥的危險評分公式，危險評分＝0.125×血鈉濃度（mmol·L－1）＋0.032×（血尿素氮/血肌酐，血尿素氮和血肌酐單位均為mg·dL－1）－0.436×血鉀（mmol·L－1）＋0.014×年齡（歲），評分≥17.80 的患者定義為高危人群。對于高危人群其起始劑量建議為3.75 mg·d－1，如效果差，對于耐受該藥物者可考慮將給藥劑量增至7.5 mg·d－1。本文納入5 例高鈉血癥患者均表現(xiàn)為嚴重高鈉血癥，其中4 例患者按照上述公式進行了危險評分，2 例評分＞17.80，其中例3[14]危險評分為18.05，為發(fā)生高鈉血癥的高危人群，基線血壓為110/74 mmHg，但患者基線血尿素氮/血肌酐比值為37.60，可能存在腎臟灌注不足，提示血容量不足，故以3.75 mg·d－1的較低劑量開始應用更為合適，但該患者選用的托伐普坦的初始劑量為15 mg·d－1；另外危險評分＞17.80 的例4[15]選用的初始劑量為7.5 mg·d－1，這2 例劑量均偏大，可考慮減少起始劑量。綜上所述，臨床在應用托伐普坦時，可參照上述危險評分標準進行評分，達到高危人群評分，可按照上述推薦劑量；未達到高危人群評分，也建議以≤7.5 mg·d－1為起始劑量，更為嚴密地監(jiān)測腎功能、電解質變化，并及時預防血容量不足。本文納入的4 例單純高鈉血癥患者，除1 例死亡外，其余3 例均首先停用托伐普坦，同時給予補液、利尿及降鈉處理后好轉。

3.4 肝膽系統(tǒng)損害

本文納入肝膽系統(tǒng)損害ADR 3 例，其中2 例用藥指征為ADPKD。托伐普坦治療ADPKD 關鍵試驗[34]和隨后進行的開放標簽的安全性研究（NCT01214421）發(fā)現(xiàn)，肝酶升高概率為4.90%（安慰劑組為1.20%），膽紅素升高概率為1.90%（安慰劑組為0.90%），但在此試驗中發(fā)現(xiàn)2 例Hy’s 法則案例[34]。另一個托伐普坦治療ADPKD患者的開放標簽跟蹤試驗中發(fā)現(xiàn)3 例Hy’s 法則案例[35]。在臨床試驗數據庫中發(fā)現(xiàn)，如出現(xiàn)2 例就強烈提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的藥物性肝損傷問題[36]。因此，國家藥品監(jiān)督管理局目前尚未批準托伐普坦用于治療ADPKD，且美國FDA 于2013年取消了托伐普坦治療肝硬化這一適應證。另外1 例患者的用藥指征為SIADH，其發(fā)生肝膽系統(tǒng)損害可能與患者高齡（86 歲）和起始劑量較大（30 mg·d－1）有關，提示在使用較大劑量托伐普坦治療時要對患者肝功能盡早加強監(jiān)測。

根據《藥物性肝損傷診治指南》中關于DILI的嚴重程度分級，2 例患者肝損傷較嚴重，1 例為3 級（重度肝損傷），1 例為5 級（致命）[36]。納入分析的3 例患者中，托伐普坦用藥最大劑量分別為30、60 和120 mg·d－1。發(fā)生5 級肝損傷（急性肝衰竭）的患者最大用藥劑量為60 mg·d－1，提示肝損傷嚴重程度并未呈現(xiàn)明顯劑量相關性，與既往研究報道一致[35]。托伐普坦相關的肝細胞損傷發(fā)生在用藥后3 ～18 個月[35]。本文納入病例除1 例患者在使用托伐普坦治療1 d 后出現(xiàn)肝臟毒性，其余2 例分別在使用后16 周和5 個月發(fā)生肝臟毒性，提示在使用托伐普坦時肝臟毒性應進行長期監(jiān)測，在治療ADPKD 時的給藥2 周、4周，之后每月監(jiān)測直至18 個月，再之后每3 個月監(jiān)測一次。

目前托伐普坦導致肝損傷的機制尚不明確，Slizgi 等[37]研究發(fā)現(xiàn)抑制肝膽汁酸轉運可能是托伐普坦治療ADPKD 患者相關肝損傷的生物學機制之一。Wu 等[38]通過研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦延緩細胞周期進程，引起DNA 損傷，并誘導人HepG2 細胞的凋亡。托伐普坦藥品說明書中指出肝損傷患者不能再次使用托伐普坦，除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無關，但例9 停藥8 周肝酶恢復正常后，再次使用托伐普坦60 mg·d－1，未再發(fā)生肝毒性[19]。關于患者使用托伐普坦出現(xiàn)肝毒性后是否再次重啟該藥治療尚需進一步臨床證實。

3.5 肌肉骨骼系統(tǒng)損害

本文納入肌肉骨骼系統(tǒng)損害2 例，均表現(xiàn)為肌酸激酶升高，最高升至5 ～6 倍于基礎值；2例患者均未表現(xiàn)出肌酸、肌無力等臨床癥狀，這提示托伐普坦導致肌酸激酶升高也可不伴隨肌酸肌無力等臨床表現(xiàn)，不能僅通過患者癥狀判斷是否出現(xiàn)肌酸激酶升高，應重視肌酸激酶的檢測。托伐普坦致肌酸激酶升高機制尚不明確，可能與托伐普坦導致肌細胞內cAMP 減少有關[20]。

3.6 其他系統(tǒng)ADR

在視覺系統(tǒng)中，1 例是由于低鈉血癥給予托伐普坦15 mg·d－1對癥治療，1 h 后出現(xiàn)黃綠視，減量至7.5 mg 再次出現(xiàn)該癥狀，考慮該ADR 很可能是托伐普坦引起，為新發(fā)ADR。對于一過性色視覺異常多考慮與藥物有關。目前關于托伐普坦所致黃綠視的機制尚不清楚，有文章指出黃綠視的形成可能與托伐普坦代謝過程的中間產物抑制Na＋-K＋-ATP 酶，影響視網膜內皮細胞膜上P 糖蛋白發(fā)揮作用有關[24]。托伐普坦導致黃綠視盡管罕見但應引起臨床重視。本文納入托伐普坦過敏致急性腎損傷1 例，因托伐普坦可能會出現(xiàn)腎衰竭等嚴重腎疾病（發(fā)生率＜1%），應加強對腎功能的監(jiān)測，出現(xiàn)異常時，應立即停藥，并給予適當處置。此外，托伐普坦還可引起發(fā)熱、休克等ADR，雖然發(fā)生率不高，但仍需醫(yī)務人員關注。

4 總結

綜上所述，托伐普坦作為新型利尿劑，現(xiàn)已廣泛應用于臨床，為低鈉血癥及心力衰竭患者提供了新的選擇，但其ADR 不容忽視。托伐普坦國內上市時間短，報道ADR 相對較少，藥品生產、流通及使用部門應重視其引起的ADR 并且積極上報，不斷完善藥品說明書。本研究納入的ADR 涉及全身多個系統(tǒng)/器官、其中黃綠視為說明書中未記載的不良反應，另有2 例ADR 懷疑為合并用藥導致，臨床用藥過程中應加強對托伐普坦的藥學監(jiān)護，以提高臨床用藥的安全性。