重癥患者應用萬古霉素聯合不同β-內酰胺類抗菌藥物治療的急性腎損傷風險比較

續茜橋，楊春靜，時正媛（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥學部，北京 100038）

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是重癥患者的常見并發癥，其中藥物是導致AKI 的重要因素之一[1]。重癥患者常需要合并使用多種藥物治療，而AKI 的發生會進一步降低經腎排泄藥物的清除，增加藥物體內暴露，導致藥物不良反應風險進一步上升。因此更需高度重視用藥安全性。萬古霉素（vancomycin）聯合β-內酰胺類抗菌藥物廣泛用于重癥患者抗感染治療[2]。近年來有研究發現，萬古霉素聯合哌拉西林他唑巴坦（VPT）治療后AKI 的發生率高于萬古霉素聯合美羅培南（VM）或萬古霉素聯合頭孢類藥物[3-4]。然而目前在重癥人群中進行的研究尚未達成一致性結論[5-6]，研究中涉及的β-內酰胺類抗菌藥物品種也較為有限。綜上，本研究將探究重癥患者應用萬古霉素聯合不同β-內酰胺類抗菌藥物后AKI 發生率及預后情況，評估聯合治療的安全性，為進一步優化抗感染治療提供支持。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

回顧性收集本院2017年9月至2020年4月重癥監護室收治患者的病例資料。納入標準：①年齡≥18 歲；② 應用萬古霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物進行抗感染治療至少48 h；③ 接受萬古霉素谷濃度監測。排除標準：① 慢性腎臟病5 期；② 聯合治療前接受腎臟替代治療（RRT）；③ 血藥濃度監測前更換過萬古霉素或β-內酰胺類抗菌藥物用法用量；④ 病例資料缺失。

1.2 資料收集

收集的資料包含性別、年齡、體質量、感染部位、合并癥、急性生理與慢性健康評估Ⅱ（APACHE-Ⅱ）評分、萬古霉素用法用量、β-內酰胺類抗菌藥物品種及用法用量、合并用藥、萬古霉素谷濃度水平、聯合用藥前血清肌酐（Scr）及肌酐清除率（Ccr）水平、用藥后7 d 內Scr 水平。

合并癥包括糖尿病、慢性呼吸疾病、慢性腎臟病、肝功能不全、慢性心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤、膿毒癥。

β-內酰胺類抗菌藥物品種包括哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、氨曲南、頭孢哌酮舒巴坦。

合并用藥包括袢利尿劑、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B）、氨基糖苷類抗菌藥物、血管活性藥。

1.3 藥物治療

萬古霉素劑量0.5 ～1.0 g，q6 ～q12 h；哌拉西林他唑巴坦劑量2.25 ～4.5 g，q6 ～q12 h；美羅培南劑量0.5 ～2 g，q8 ～q12 h；氨曲南劑量2 g，q8 h；頭孢哌酮舒巴坦劑量3 g，q8 h。萬古霉素和所有β-內酰胺類抗菌藥物均采取靜脈滴注給藥。

1.4 血藥濃度監測

患者靜脈滴注萬古霉素至血藥濃度達穩（一般為給藥3 ～4 次）后，于下一次給藥前30 min靜脈采血3 mL，血液標本以3000 r·min－1離心10 min，分離上清液，應用全自動化學發光儀（美國雅培公司）測定萬古霉素谷濃度。

1.5 AKI 評估

AKI 按照改善全球腎臟病預后組織急性腎損傷臨床實踐指南（2012年版）[7]中Scr 標準進行評定和分級。對于發生AKI 的病例記錄AKI 持續時間、是否導致RRT、是否發生院內死亡等相關信息。

1.6 統計分析

應用SPSS 21.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析比較組間差異。偏態分布的計量資料以中位數M和四分位數間距（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗比較組間差異。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗比較差異。應用單因素及多因素Logistic 回歸對AKI 發生的危險因素與AKI 分級的影響因素進行分析。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

按納入排除標準，最終納入病例133 例。其中男75 例，女58 例；年齡40 ～99 歲，平均年齡（76.57±12.44）歲，所有患者均合并肺部感染；VPT 32 例、VM 64 例、萬古霉素聯合氨曲南（VA）20 例、萬古霉素聯合頭孢哌酮舒巴坦（VCS）17 例。為便于統計分析，將VA 與VCS合并為一組。患者基本資料見表1。三組之間各項基本資料差異均無統計學意義。

表1 患者基本資料Tab 1 Baseline of patient characteristics

2.2 AKI 發生情況及預后比較

133 例病例中共30 例發生AKI，發生率為22.56%。各組AKI 發生情況及預后比較見表2。VPT 組AKI 發生率為40.63%，VM 組AKI 發生率為17.19%，VA ＋VCS 組AKI 發生率為16.22%，三組間AKI 發生率差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 各組AKI 發生情況及預后[n(%）]Tab 2 AKI and outcomes in different groups [n(%）]

2.3 重癥患者AKI 的危險因素分析

2.3.1 重癥患者發生AKI 的危險因素分析 以是否發生AKI 為因變量（是＝1，否＝0），以性別（男＝1，女＝2）、用藥前Ccr（Ccr ＞90 mL·min－1＝1，90 ≤Ccr ＜60 mL·min－1＝2，60 ≤Ccr ＜30 mL·min－1＝3，Ccr ≤30 mL·min－1＝4； 設置啞變量， 以Ccr ＞90 mL·min－1為參照）水平、糖尿病（是＝1，否＝0）、慢性呼吸疾病（是＝1，否＝0）、肝功能不全（是＝1，否＝0）、慢性心力衰竭（是＝1，否＝0）、動脈粥樣硬化性心臟病（是＝1，否＝0）、腫瘤（是＝1，否＝0）、膿毒癥（是＝1，否＝0）、VPT（是＝1，否＝0）、VM（是＝1，否＝0）、VA ＋VCS（是＝1，否＝0）、血管活性藥（是＝1，否＝0）、袢利尿劑（是＝1，否＝0）、NSAIDs（是＝1，否＝0）、ACEI/ARB（是＝1，否＝0）、抗真菌藥（是＝1，否＝0）、氨基糖苷類抗菌藥物（是＝1，否＝0）、年齡、體質量、萬古霉素劑量、萬古霉素谷濃度及APACHE-Ⅱ評分為自變量進行單因素Logistic 回歸分析，結果見表3。取P＜0.05 的變量代入多因素Logistic逐步回歸模型中分析，結果顯示應用VPT、萬古霉素谷濃度增加和APACHE-Ⅱ評分升高為重癥患者發生AKI 的獨立危險因素，見表4。

表3 重癥患者發生AKI 的單因素Logistic 回歸分析結果Tab 3 Univariate Logistic regression of risk factors of AKI in critically ill patients

表4 重癥患者發生AKI 的多因素Logistic 回歸分析結果Tab 4 Multivariate Logistic regression of risk factors of AKI in critically ill patients

2.3.2 發生AKI 患者的AKI 分級影響因素分析 對30 例AKI 患者AKI 分級的影響因素進行分析，因變量設置為AKI 分級（1 級＝1，2 級＝2，3 級＝3），自變量設置同“2.3.1”項下。單因素有序多分類Logistic 回歸分析未發現與AKI 分級相關的因素（P＞0.05）。

3 討論

我國重癥患者AKI 發生率約為30%，AKI 的發生嚴重影響了患者的臨床預后[8]。同時，重癥患者在治療過程中不得不合并使用多種腎毒性藥物，藥物治療的安全性不容忽視。萬古霉素與具有抗銅綠假單胞菌作用的β-內酰胺類抗菌藥物聯合治療可以覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌，達到廣譜抗菌效果，因而常用于重癥患者的抗感染治療。但同時這兩類藥物均有可能導致重癥患者AKI，尤其是萬古霉素，其腎毒性一直以來受到廣泛的關注[9]。目前認為萬古霉素相關AKI 與其給藥劑量、給藥途徑、治療持續時間、谷濃度水平、合并使用其他腎毒性藥物有關[10]。

近年來不斷有研究者評估萬古霉素聯合不同β-內酰胺類抗菌藥物進行抗感染治療時的AKI 風險，發現VPT 較萬古霉素聯合其他β-內酰胺類抗菌藥物（主要為VM 和頭孢吡肟）治療出現AKI的風險更高，可達9 倍[11]。本研究在納入VM 病例的基礎上，還納入了VA 和VCS 的病例進行比較。應用Logistic 回歸分析校正其他因素后顯示，VPT 治療是重癥患者AKI 發生的獨立危險因素，與Blevins 等[12]的研究結果相似。但也有一些研究未發現VPT 會增加重癥患者的AKI 風險[5-6]，原因可能在于研究對象之間存在異質性。本研究中研究對象的平均年齡、肺部感染的比例較同類研究高，可以為類似人群提供一定參考。

研究表明，萬古霉素的腎毒性與急性腎小管壞死和/或梗阻性腎病有關，β-內酰胺類抗菌藥物的腎毒性可能與急性間質性腎炎相關[9]。但VPT聯合治療腎毒性增強的機制尚未完全闡明。Jensen等[13]發現VPT 延緩了重癥患者腎功能的恢復，而美羅培南和頭孢呋辛并沒有這種作用，推測可能與此因素有關。并且還有觀點認為VPT 可能會導致萬古霉素相關腎小管損傷復雜化[10]，具體機制還需進一步研究。

本次研究還發現，雖然VPT 組AKI 風險顯著升高，但RRT 發生率和院內病死率與其他兩組的差異無統計學意義，與溫小龍等[14]的研究結果相似。此結果從一定程度上表明VPT 雖然會升高AKI 發生風險，但最終對臨床預后的影響比較有限，通過及時減量或停藥并進行對癥處理，腎臟損害通常可恢復。然而AKI 的發生依舊會延長重癥患者的病程，給患者治療帶來不良影響。因此對于AKI 高風險的重癥患者應該謹慎應用VPT方案進行抗感染治療。此外，Kane-Gill 等[15]發現應用VPT 的重癥患者尿液中金屬蛋白酶組織抑制因子-2 和胰島素樣生長因子結合蛋白（[TIMP-2]·[IGFBP7]）水平在用藥后第一日即出現顯著升高，并且與AKI 發生顯著相關。同時VPT 患者在用藥后第一日尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]的水平顯著高于單獨使用萬古霉素或VPT。由此可見，在VPT 治療期間通過監測腎損傷標志物，早期識別AKI 并迅速采取減量或停藥措施或許是未來可嘗試的方向。

綜上所述，VPT 是重癥患者AKI 發生的獨立危險因素，需要謹慎選擇或在嚴密監測下應用。本研究作為回顧性研究存在一些局限性。首先研究納入的病例數較少，未能分別對VA 與VCS 組進行分析，并且未能納入萬古霉素單藥治療的病例進行統計分析。其次，本研究在評估AKI 時僅參考了KDIGO 指南中Scr 標準而未考慮尿量標準，可能存在偏倚。另外，本次研究僅統計了患者住院期間的臨床結局，未進行長期隨訪。未來仍需大規模臨床研究對重癥患者應用萬古霉素聯合不同β-內酰胺類抗菌藥物治療的安全性進行評估。