基于治療藥物監(jiān)測(cè)干預(yù)丙戊酸和利福平藥物相互作用的案例分析

史群志，吳戈，劉芳群，魯虹（南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410004）

丙戊酸鈉是臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，但其在臨床上的治療指數(shù)低，安全有效血藥濃度范圍較窄（50 ～100 μg·mL－1），服藥周期長，容易發(fā)生不良反應(yīng)，并且丙戊酸鈉血藥濃度與藥效的相關(guān)度明顯大于劑量與藥效的相關(guān)度，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)存在明顯的個(gè)體差異，血藥濃度波動(dòng)較大，劑量難以掌握[1]，故臨床需對(duì)其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。有研究顯示丙戊酸經(jīng)細(xì)胞色素P450 2C19 酶代謝[2-3]，目前關(guān)注較多的主要是丙戊酸鈉與碳青霉烯類的藥物相互作用[4-6]，但丙戊酸鈉和一線抗結(jié)核藥利福平聯(lián)用時(shí)是否存在藥物相互作用，相關(guān)報(bào)道較少。本研究報(bào)道了兩例肺結(jié)核合并癲癇患者，在長期使用抗癲癇藥物丙戊酸鈉治療后同時(shí)開始使用含利福平的抗結(jié)核治療，通過對(duì)其用藥情況及血藥濃度的分析討論可以為丙戊酸鈉和利福平聯(lián)用時(shí)的藥物調(diào)整提供經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)，保證臨床用藥的有效安全。

1 病例概況

病例1：患者男，25 歲，72 kg，2021年3月14日無明顯誘因出現(xiàn)劍突下疼痛，為隱痛，與呼吸運(yùn)動(dòng)無關(guān)，無發(fā)作及緩解規(guī)律，靜息狀態(tài)下亦可發(fā)生。于外院就診，胸片及肺部CT 示“雙肺紋理稍增多、增粗、紊亂，右上肺可見點(diǎn)片狀模糊影，密度不均，夾雜斑點(diǎn)狀鈣化影”，考慮“右上肺繼發(fā)型肺結(jié)核可能”。4月12日為進(jìn)一步明確肺部病變來本院就診，門診以“肺部病變查因”收入院。患者自幼有肢體陣發(fā)性顫動(dòng)，以雙手為甚。曾因反復(fù)出現(xiàn)“瞬時(shí)意識(shí)喪失、跌倒在地”等癥被診斷為“癲癇”，規(guī)律服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g qd，自訴癥狀控制良好。本次入院檢查結(jié)果示：凝血常規(guī)、血常規(guī)、血沉、D-二聚體、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、大便常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白等均正常，肺部CT 可見右上肺尖明顯結(jié)節(jié)影，周圍有斑片狀滲出，故完善PPD 皮試、T-SPOT. TB、痰A(chǔ)FB 和痰快培等檢查，并監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度。4月14日檢查結(jié)果回報(bào)，結(jié)核感染T 細(xì)胞檢測(cè)陽性（＋）；痰涂片找抗酸桿菌陰性，確診為肺結(jié)核，抗結(jié)核方案予以利福平0.6 g qd、乙胺丁醇0.75 g qd、吡嗪酰胺0.5 g tid 和異煙肼0.3 g qd，注射用薄芝糖肽4 mL qd 調(diào)節(jié)免疫；丙戊酸鈉血藥谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果回報(bào)2.47 μg·mL－1，患者確認(rèn)每日規(guī)律服藥，臨床藥師建議先增加丙戊酸用藥劑量為 0.5 g q12 h，復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度，醫(yī)師接受建議。4月21日患者復(fù)查丙戊酸鈉血藥谷濃度，結(jié)果小于0.5 μg·mL－1，臨床藥師查閱資料，考慮患者丙戊酸鈉血藥濃度下降不排除與利福平的酶誘導(dǎo)效應(yīng)有關(guān)，建議停用利福平，改用利福噴丁0.6 g biw抗結(jié)核治療，醫(yī)師接受建議，于4月22日改用利福噴丁抗結(jié)核。4月27日患者再次復(fù)查丙戊酸鈉血藥谷濃度，結(jié)果為32.91 μg·mL－1，考慮患者病情好轉(zhuǎn)平穩(wěn)，當(dāng)日出院。兩周后，患者門診復(fù)查丙戊酸血藥濃度結(jié)果為71.26 μg·mL－1，達(dá)到有效濃度范圍。

病例2：患者男，54 歲，47 kg，2021年1月中旬無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，咳嗽夜間較重，3月開始出現(xiàn)盜汗，于外院就診，肺部CT示：雙肺紋理增多、紊亂，右肺門旁見不規(guī)則片狀不均性高密度影，右肺上中野呈不均性密影，內(nèi)見空洞，雙肺內(nèi)見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀、片狀密影，縱隔內(nèi)見多發(fā)淋巴結(jié)增大，右側(cè)胸膜不均性增厚。診斷：雙肺多發(fā)病變，肺結(jié)核？占位？建議結(jié)核病專科進(jìn)一步診治。遂于4月26日來本院就診，門診以“肺部病變查因”收入院。既往史：患者9年前因外傷致頸椎骨折，手術(shù)治療后開始出現(xiàn)癲癇，長期服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g qod，自訴癲癇控制可，近8年未發(fā)作。本次入院診斷：肺結(jié)核？感染？繼發(fā)性癲癇。入院后予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 2.0 g q8 h 抗感染，羧甲司坦口服溶液 10 mL tid 化痰，維生素B1穴位注射益肺，丙戊酸鈉緩釋片 0.5 g qod 控制癲癇。4月27日血常規(guī)示血紅蛋白 88 g·L－1，中性粒細(xì)胞百分比84%，凝血常規(guī)纖維蛋白原檢測(cè)5.1 g·L－1，血沉90 mm·h－1，C 反應(yīng)蛋白113 mg·L－1，其他結(jié)果均未見明顯異常。4月28日患者稍咳嗽、咳少量黃膿痰，較前減少，檢查回報(bào)：結(jié)核抗體IgG 陽性（＋），結(jié)核抗體IgM 陰性，痰涂片找抗酸桿菌陽性（1 ＋，2 ＋），結(jié)核感染T 細(xì)胞檢測(cè)陽性（＋）；丙戊酸鈉血藥谷濃度結(jié)果為 28.37 μg·mL－1。4月28日予以利福平0.45 g qd，乙胺丁醇 0.75 g qd，吡嗪酰胺 0.5 g tid 抗結(jié)核，同時(shí)予甘草酸二胺腸溶膠囊150 mg tid、九味肝泰膠囊1.4 g tid 護(hù)肝，結(jié)核丸輔助抗結(jié)核。患者自訴近期發(fā)作小抽搐一次，考慮癥狀控制欠佳，臨床藥師建議調(diào)整丙戊酸鈉緩釋片為0.5 g qd，1 周后復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度。5月4日患者稍咳嗽、咳黃綠膿痰，較前減少，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診建議完善動(dòng)態(tài)腦電圖，同意臨床藥師建議，增加丙戊酸鈉至0.5 g qd。5月11日患者復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度結(jié)果為 21.99 μg·mL－1，臨床藥師考慮患者丙戊酸鈉血藥濃度下降不排除與利福平的酶誘導(dǎo)效應(yīng)有關(guān)，建議停用利福平，改用利福噴丁0.45 g biw 抗結(jié)核治療，醫(yī)師采納。5月12日患者病情好轉(zhuǎn)予以出院。

2 主要治療過程與藥物監(jiān)護(hù)

2.1 利福平與丙戊酸鈉相互作用

兩例患者在住院期間均進(jìn)行了抗癲癇聯(lián)合抗結(jié)核治療。對(duì)抗癲癇藥物丙戊酸鈉血藥濃度在增加給藥劑量或頻次后卻下降的原因進(jìn)行分析：吡嗪酰胺和乙胺丁醇經(jīng)過肝臟代謝，對(duì)細(xì)胞色素P450（CYP450）沒有誘導(dǎo)和抑制作用，檢索PubMed、CNKI 和萬方數(shù)據(jù)庫，沒有相關(guān)報(bào)道，故排除乙胺丁醇、吡嗪酰胺與丙戊酸鈉的藥物相互作用；注射用丙戊酸鈉藥品說明書中提到利福平可能降低丙戊酸鹽的血藥濃度，導(dǎo)致療效降低，當(dāng)與利福平聯(lián)合使用時(shí)，有必要調(diào)整丙戊酸鹽的給藥劑量，因此考慮利福平所致丙戊酸鈉血藥濃度下降的可能性最大。

利福平是抗結(jié)核治療的一線治療藥物，是CYP450 氧化酶和P-糖蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑[7]，對(duì)CYP3A、CYP1A2、CYP2C 和CYP2D6均存在酶誘導(dǎo)作用[8]，導(dǎo)致其與很多藥物存在明顯的相互作用。利福平在人體內(nèi)外能顯著誘導(dǎo)CYP2C19 的表達(dá)[9]。丙戊酸在體內(nèi)主要經(jīng)CYP450 酶系代謝，代謝特點(diǎn)是劑量與穩(wěn)態(tài)藥物濃度之間呈非線性關(guān)系，且CYP2C19 在人體內(nèi)參與丙戊酸代謝，其基因多態(tài)性可影響丙戊酸血藥濃度[2]。

本報(bào)道中，病例1 患者入院第2日測(cè)定丙戊酸鈉血藥濃度，結(jié)果僅2.47 μg·mL－1，給藥方案由 0.5 g qd 調(diào)整為 0.5 g q12 h，血藥濃度結(jié)果降低至0.5 μg·mL－1以下，停用利福平，改用利福噴丁抗結(jié)核治療，丙戊酸鈉給藥方案仍為0.5 g q12 h，5 d 后丙戊酸鈉血藥濃度升至32.91 μg·mL－1。病例2 患者長期服用丙戊酸鈉0.5 g qod，入院第2日測(cè)定丙戊酸鈉血藥濃度結(jié)果為28.37 μg·mL－1，給藥方案為 0.5 g qd 后血藥濃度結(jié)果卻下降了，為21.99 μg·mL－1，停用利福平，改用利福噴丁抗結(jié)核治療，第2日患者因病情好轉(zhuǎn)要求出院。

這兩例患者的共同特點(diǎn)是在服用丙戊酸鈉緩釋片期間加用了抗結(jié)核藥物利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，目前暫未有研究指出吡嗪酰胺和乙胺丁醇存在酶誘導(dǎo)作用，而利福平是強(qiáng)的肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速藥物的代謝，使藥物的血藥濃度下降，療效降低[7，9-10]，且病例1 患者在停用利福平，換用利福噴丁抗結(jié)核治療，其他治療方案未改變時(shí)，丙戊酸鈉血藥濃度上升，因此考慮利福平所致丙戊酸鈉血藥濃度下降可能性較大。

2.2 利福平與丙戊酸鈉聯(lián)合使用的報(bào)道

藥師進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)尚無丙戊酸鈉與利福平藥物相互作用的報(bào)道，國外僅有少許報(bào)道。2014年Hanrath 報(bào)道[11]了一名54 歲女性長期服用卡馬西平、丙戊酸鈉和氯硝西泮抗癲癇治療，丙戊酸鈉維持劑量為 2500 mg·d－1時(shí)血藥濃度為82 μg·mL－1，在使用利福平治療10 d 后復(fù)查丙戊酸血藥濃度已低于12 μg·mL－1。2017年Delucia 等[12]報(bào)道了一名58 歲的西班牙躁郁癥患者，對(duì)丙戊酸耐受良好，由于未堅(jiān)持治療而住進(jìn)精神科急診病房，且考慮存有潛伏性肺結(jié)核感染，以利福平0.3 g qd 抗結(jié)核治療3 個(gè)月，入院后予以氯氮平10 mg 和丙戊酸1500 mg 治療精神癥狀，繼續(xù)予以利福平抗結(jié)核治療，治療3 d 后監(jiān)測(cè)丙戊酸血藥濃度，結(jié)果為 25.9 μg·mL－1，臨床增加丙戊酸用藥劑量至2000 mg·d－1，躁狂癥狀仍持續(xù)存在，后加用氯硝西泮0.5 mg bid，增加丙戊酸用藥劑量至2500 mg·d－1以控制癥狀，后復(fù)查丙戊酸濃度為32.6 μg·mL－1，仍低于有效治療濃度范圍，臨床懷疑是利福平加速了丙戊酸的代謝，停用利福平改用異煙肼0.3 g qd抗結(jié)核治療，丙戊酸用藥劑量仍為2500 mg·d－1，血藥濃度上升至66.4 μg·mL－1，抗結(jié)核治療方案由利福平調(diào)整為異煙肼后患者丙戊酸血藥濃度上升了104%，且患者情緒穩(wěn)定。這兩例報(bào)道都考慮丙戊酸血藥濃度下降和利福平酶誘導(dǎo)作用可能性較大。

2.3 治療矛盾下的替代方案

對(duì)于需要聯(lián)合使用抗結(jié)核藥物和丙戊酸鈉治療的患者，在肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度不達(dá)標(biāo)時(shí)可以考慮使用其他抗結(jié)核藥物（如利福噴丁、利福布汀，多項(xiàng)研究指出利福噴丁、利福布汀的酶誘導(dǎo)作用弱于利福平，對(duì)CYP450 酶誘導(dǎo)作用強(qiáng)度是利福平＞利福噴丁＞利福布汀[8，13-14]），并通過丙戊酸治療藥物濃度監(jiān)測(cè)來調(diào)整給藥方案，達(dá)到治療效果。

3 結(jié)論

丙戊酸是治療癲癇發(fā)作和持續(xù)狀態(tài)的常用藥物，其在肝臟代謝；利福平是一線抗結(jié)核藥物，是強(qiáng)效CYP450 酶誘導(dǎo)劑，能加速丙戊酸的代謝，導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度明顯下降而降低療效，臨床應(yīng)避免兩者聯(lián)合使用。對(duì)于需要同時(shí)抗結(jié)核和抗癲癇治療的患者，可選用利福噴丁或利福布汀代替，并在TDM 下進(jìn)行劑量調(diào)整。