曲唑酮片聯(lián)合唑吡坦治療失眠對(duì)SDRS PSQI評(píng)分及PSG指標(biāo)的影響

蘇春賀 周東楊 張 續(xù) 白宏英

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

睡眠障礙是影響人民身心健康的一種重要疾病，其中失眠癥是最常見(jiàn)類型，可以表現(xiàn)為難以入睡或入睡困難、睡時(shí)多夢(mèng)、入睡后早醒，日間疲乏等為主要臨床表現(xiàn)，且會(huì)影響人們?nèi)臻g社會(huì)功能的主官體驗(yàn)。在對(duì)人群睡眠狀況進(jìn)行調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，失眠患者高達(dá)59%。人體可對(duì)晝夜節(jié)律進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，從而保持睡眠的相對(duì)穩(wěn)定，當(dāng)人的情緒、行為及心理發(fā)生變化時(shí)，人體正常的晝夜節(jié)律穩(wěn)定性遭到破壞，進(jìn)而出現(xiàn)失眠，長(zhǎng)時(shí)間失眠不但會(huì)對(duì)人們生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，而且威脅其身體健康，甚至引起抑郁、焦慮情緒，還會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能下降及引起血壓、血糖功能紊亂，需重視該病的臨床治療［1-3］。盡管治療失眠類藥物繁多，目前應(yīng)用較多的仍是苯二氮類藥物，但因其有一定成癮性作用，且不良反應(yīng)多，使用過(guò)程中需提高警惕。唑吡坦屬催眠類藥物，是臨床治療失眠癥的常用藥物，曲唑酮片屬非典型性抗郁類藥物，可對(duì)腎上腺素能α1受體以及α受體產(chǎn)生阻斷作用，從而改善患者的睡眠質(zhì)量［4-5］。酒石酸唑吡坦屬于咪唑吡啶類藥物，可選擇性地與苯二氮Ⅰ型受體結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)Cl-通道發(fā)揮藥理作用，且唑吡坦局域起效快，半衰期相對(duì)來(lái)說(shuō)較短，可延長(zhǎng)Ⅱ期睡眠，對(duì)快動(dòng)眼睡眠影響相對(duì)來(lái)說(shuō)較小，因此可提高睡眠質(zhì)量。唑吡坦基本不會(huì)影響患者的運(yùn)動(dòng)控制和認(rèn)知功能，屬于一種較為可靠的抗失眠藥物［6-8］。國(guó)內(nèi)關(guān)于曲唑酮片、唑吡坦單藥治療失眠患者的文獻(xiàn)已有大量報(bào)道，但關(guān)于兩者聯(lián)合治療失眠的資料尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，為分析其臨床治療效果，抽取120 例2018-05—2021-10 于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受曲唑酮片聯(lián)合唑吡坦治療的失眠患者展開(kāi)分析，通過(guò)睡眠障礙評(píng)定量表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）及多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在改善患者睡眠質(zhì)量，緩解睡眠障礙程度，幫助更多失眠患者擺脫睡眠障礙帶來(lái)的痛苦及一系列癥狀。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 抽取120 例2018-05—2021-10 于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的失眠患者，均為原發(fā)性失眠，A 組40 例，男27 例（67.50%），女13 例（32.50%）；年齡19～55（37.26±5.12）歲，病程0.5～2（1.12±0.26）a。B 組40 例，男26 例（65.00%），女14 例（35.00%）；年齡18～54（35.89±4.66）歲，病程0.4～2.2（1.14±0.30）a。C 組40 例，男28 例（70.00%），女12 例（30.00%）；年齡18～53（36.70±4.79）歲，病程0.5～2.3（1.17±0.31）a。3 組間一般資料兩兩進(jìn)行對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可展開(kāi)組別之間的對(duì)比研究。本次研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足《美國(guó)精神障礙與診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中與失眠相符者，已配合簽署知情同意書(shū)者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：失眠屬繼發(fā)性或由精神類疾病引起者；已經(jīng)或正在接受安眠藥物、抗抑郁藥物治療者；過(guò)敏體質(zhì)者；妊娠期女性；對(duì)咖啡、濃茶以及香煙過(guò)度依賴者等。

1.3 治療方法 A 組施予曲唑酮片（美時(shí)化學(xué)制藥股份有限公司，HC20090005）治療：曲唑酮片100 mg/次口服，睡前用藥，1次/d，連續(xù)28 d。B 組施予唑吡坦（賽諾菲（杭州）制藥，H20044989）治療：唑吡坦10 mg/次口服，睡前用藥，1 次/d，連續(xù)28 d。C 組施予曲唑酮片（美時(shí)化學(xué)制藥股份有限公司，HC20090005）聯(lián)合唑吡坦（賽諾菲（杭州）制藥，H20044989）治療，用藥方法及療程均參考A、B組。

1.4 觀察指標(biāo) （1）SDRS 評(píng)分：治療前及治療后7 d、14 d、28 d，以SDRS 分別評(píng)定3 組患者睡眠障礙程度，得分與睡眠障礙程度成正比。（2）PSQI：治療前及治療后7 d、14 d、28 d，以PSQI 分別評(píng)定3 組患者睡眠質(zhì)量，包括總體睡眠質(zhì)量、入睡前所需時(shí)間、睡眠失調(diào)、睡眠持續(xù)時(shí)間、白天功能失調(diào)、失眠眠藥物應(yīng)用、習(xí)慣性睡眠效率等項(xiàng)目，每項(xiàng)計(jì)0～3 分，總分0～21 分，得分與睡眠質(zhì)量成反比。（3）PSG：治療前、治療后28 d，以多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)儀（德國(guó)萬(wàn)曼，型號(hào)SOMNOlal-2）分別測(cè)定3組睡眠效率、睡眠總時(shí)間、醒覺(jué)時(shí)間以及入睡時(shí)間。測(cè)定方式：①睡眠效率=睡眠總時(shí)間÷臥床總時(shí)間；②睡眠總時(shí)間=開(kāi)始入睡至完全醒來(lái)的時(shí)間—覺(jué)醒時(shí)間；③醒覺(jué)時(shí)間為開(kāi)始入睡至覺(jué)醒前處于醒覺(jué)狀態(tài)的時(shí)間總和；④入睡時(shí)間為關(guān)燈入睡至出現(xiàn)慢波睡眠且達(dá)到S1期的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件展開(kāi)數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計(jì)分析前各數(shù)據(jù)均需要通過(guò)Kolmogorov-Smirnov 展開(kāi)檢驗(yàn)，以四格表、PXC表卡方檢驗(yàn)對(duì)分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于較低數(shù)量指標(biāo)，通過(guò)Fisher 實(shí)施檢驗(yàn)。以t 檢驗(yàn)對(duì)定量資料進(jìn)行分析，若出現(xiàn)方差不齊，行t檢驗(yàn)給予校正，組間多重對(duì)比采用SNK 檢驗(yàn)，水平因素較多時(shí)采用F 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SDRS評(píng)分 治療前3組患者SDRS評(píng)分兩兩對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后7 d、14 d、28 d，其中SDRS 評(píng)分呈現(xiàn)持續(xù)性降低的趨勢(shì)，C 組較A 組、B 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但A 組、B 組之間對(duì)比顯示，SDRS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1、圖1。

圖1 3組治療前后SDRS評(píng)分比較Figure 1 Comparison of SDRS scores in the three groups before and after treatment

表1 3組治療前后SDRS評(píng)分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of SDRS scores in three groups before and after treatment （scores，±s）

表1 3組治療前后SDRS評(píng)分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of SDRS scores in three groups before and after treatment （scores，±s）

注：與治療前對(duì)比，＃P＜0.05；與A組對(duì)比，*P＜0.05；與B組對(duì)比，※P＜0.05

治療后28 d 11.37±4.55＃11.23±4.65＃7.82±3.62＃*※15.352 0.000組別A組B組C組F值P值n 40 40 40治療前25.73±7.23 25.63±6.45 25.63±6.84 0.527 0.185治療后7 d 18.73±6.41＃18.32±5.92＃14.04±5.57＃*※9.995 0.000治療后14 d 12.15±5.53＃12.42±4.37＃10.15±4.32＃*※10.593 0.000

2.2 PSQI 評(píng)分 治療前3 組患者PSQI 評(píng)分兩兩對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第7 天、第14 天、第28 天PSQI 評(píng)分呈持續(xù)降低趨勢(shì)，C 組較A 組、B 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A組、B組間PSQI評(píng)分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2、圖2。

表2 3組治療前后PSQI評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of PSQI scores in three groups of insomnia patients before and after treatment（scores，±s）

表2 3組治療前后PSQI評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of PSQI scores in three groups of insomnia patients before and after treatment（scores，±s）

注：與治療前對(duì)比，＃P＜0.05；與A組對(duì)比，*P＜0.05；與B組對(duì)比，※P＜0.05

治療后28 d 12.29±1.29＃12.35±1.04＃7.14±0.63＃*※14.273 0.000組別A組B組C組F值P值n 40 40 40治療前17.42±1.48 17.56±1.34 17.54±1.48-0.045 0.355治療后7 d 15.83±1.34＃15.84±1.43＃11.37±1.29＃*※9.757 0.000治療后14 d 14.32±1.27＃14.45±1.15＃9.23±0.94＃*※15.246 0.000

圖2 3組治療前后PSQI評(píng)分比較Figure 2 Comparison of PSQI scores among the three groups before and after treatment

2.3 PSG 對(duì)比 治療前3 組睡眠效率、睡眠總時(shí)間、醒覺(jué)時(shí)間以及入睡時(shí)間兩兩對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 組上述指標(biāo)均改善，且C 組明顯優(yōu)于A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A 組、B 組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組PSG各指標(biāo)對(duì)比 （±s）Table 3 Comparison of PSG indexes in three groups （±s）

表3 3組PSG各指標(biāo)對(duì)比 （±s）Table 3 Comparison of PSG indexes in three groups （±s）

注：與治療前對(duì)比，＃P＜0.05；與A組對(duì)比，*P＜0.05；與B組對(duì)比，※P＜0.05

組別A組B組C組F值P值n 治療后36.08±4.17＃35.93±3.84＃29.24±4.77＃*※10.273＜0.001 40 40 40睡眠效率/%治療前62.47±12.37 62.34±11.65 62.56±12.15—0.587 0.375治療后74.18±6.83＃73.84±7.03＃82.53±6.74＃*※8.299＜0.001睡眠總時(shí)間/min治療前281.62±57.27 281.42±56.25 283.34±55.74 0.059 0.877治療后333.61±34.69＃334.63±35.75＃389.24±33.34＃*※30.216＜0.001醒覺(jué)時(shí)間/min治療前170.83±53.37 171.24±52.74 171.59±53.15 0.384 0.436治療后120.53±33.48＃120.63±34.15＃80.27±32.63＃*※—32.663＜0.001入睡時(shí)間/min治療前47.73±8.74 47.24±9.15 47.68±8.84 0.785 0.577

3 討論

失眠癥是一種危害患者心理健康與生理健康的重要疾病，以睡眠時(shí)間不足、難以入睡、無(wú)法消除疲勞等為臨床表現(xiàn)，其影響較為廣泛，長(zhǎng)期的失眠會(huì)影響患者心理狀況，以至于其正常生活以及工作質(zhì)量受損，加之失眠容易導(dǎo)致焦慮，而焦慮又會(huì)加重失眠［9-10］，一旦出現(xiàn)惡性循環(huán)，就會(huì)加重失眠程度，導(dǎo)致該病遷延難愈，因此需及時(shí)治療［11-13］。盡管目前針對(duì)失眠治療有各種物理（磁療、光療、電療等）方法，但傳統(tǒng)的藥物治療地位依然不可替代，藥物治療在慢性失眠患者中發(fā)揮的作用相對(duì)較為復(fù)雜，從早期的鎮(zhèn)靜、催眠類藥物開(kāi)始，藥物治療對(duì)患者失眠癥狀改善方面起到較好的效果［14］。不過(guò)隨著睡眠的加重以及失眠類藥物應(yīng)用的愈發(fā)廣泛，藥物治療過(guò)程中所引起的一些不良反應(yīng)，如過(guò)度依賴性、患者的耐受性等一系列問(wèn)題也逐漸顯露，臨床治療失眠時(shí)多選擇藥物治療。理想的治療藥物還應(yīng)具備安全、有效、起效快、無(wú)依賴性、白天無(wú)殘留或較少的后遺效應(yīng)等特點(diǎn)［15-17］。曲唑酮片與唑吡坦均為臨床常用藥物，且均被用作治療失眠，兩者在治療睡眠障礙方面又有各自不同的臨床特點(diǎn)。

曲唑酮片屬5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥物，具有選擇性，不僅起效快，而且還能對(duì)焦慮情緒、抑郁起改善作用，同時(shí)可改善睡眠，多不會(huì)有用藥依賴性或成癮性［18］。相關(guān)研究顯示曲唑酮治療首發(fā)腦卒中后急性失眠患者，能改善患者病情［19］，并降低阿森斯失眠量表（Athens insomnia scale，AIS）評(píng)分。唑吡坦屬非苯二氮類安眠藥物，可選擇性地與苯二氮Ⅰ型受體相結(jié)合，調(diào)節(jié)Cl-通道，發(fā)揮其藥理作用，同時(shí)其也屬于咪唑吡啶類藥物，是γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，通過(guò)對(duì)患者體內(nèi)γ-氨基丁酸水平進(jìn)行改善，使患者失眠程度緩解［20］，具有起效快、半衰期短的特點(diǎn)，對(duì)快動(dòng)眼睡眠影響較小，可延長(zhǎng)Ⅱ期睡眠，提高睡眠效率，改善睡眠質(zhì)量。張艷梅等［21］用酒石酸唑吡坦片治療急性腦卒中睡眠障礙患者，證實(shí)酒石酸唑吡坦片能改善患者睡眠質(zhì)量及神經(jīng)功能。《2012年中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》明確強(qiáng)調(diào)，在對(duì)原發(fā)性失眠患者進(jìn)行治療時(shí)，聯(lián)合抗抑郁類藥物可使患者預(yù)后進(jìn)一步改善。本次研究以曲唑酮片聯(lián)合唑吡坦治療失眠患者，治療后C 組SDRS、PSQI 評(píng)分均較單獨(dú)曲唑酮片治療的A組及唑吡坦治療的B組低，且C組睡眠效率、睡眠總時(shí)間、醒覺(jué)時(shí)間及入睡時(shí)間也優(yōu)于A、B 組，提示與單獨(dú)用藥曲唑酮片、唑吡坦相比，聯(lián)合用藥更有助于改善失眠患者睡眠障礙程度及各項(xiàng)睡眠指標(biāo)，提升睡眠質(zhì)量。

曲唑酮片聯(lián)合唑吡坦治療失眠的作用機(jī)制如下：唑吡坦存在5-HT2A受體拮抗功能，對(duì)5-HT 攝取起到抑制作用，并阻斷患者腦中大量5-HT2A受體與H1 組胺受體［22］，促使慢波睡眠進(jìn)一步增加，加之該藥物半衰期短（約6 h），無(wú)依賴性，在與患者中樞神經(jīng)中γ-氨基丁酸-A受體亞單位進(jìn)行選擇性結(jié)合后，可促使氮離子通道頻繁開(kāi)放，并對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用，以達(dá)到催眠以及鎮(zhèn)靜的功效［23-25］。曲唑酮片同樣能對(duì)5-HT 攝取起選擇性阻斷作用，不僅抗抑郁及鎮(zhèn)靜作用突出，而且可使患者Ⅲ期及Ⅳ期慢波睡眠有效增加，使其抗抑郁功效增強(qiáng)［26-29］。曲唑酮片與唑吡坦聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)充分發(fā)揮曲唑酮片的抗抑郁作用及唑吡坦的安眠作用［30］，兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用，在抗抑郁的同時(shí)聯(lián)合安眠藥物進(jìn)行治療，不僅可改善患者心理狀態(tài)，防止其失眠癥狀加重，還可鞏固安眠效果，使患者睡眠障礙程度緩解，提升其睡眠質(zhì)量及睡眠效率，并延長(zhǎng)睡眠總時(shí)間、縮短醒覺(jué)時(shí)間以及入睡時(shí)間［31-32］。

失眠患者給予曲唑酮片聯(lián)合唑吡坦治療效果顯著，有助于改善SDRS、PSQI評(píng)分及PSG指標(biāo)。本次研究仍有不足之處，收集樣本量較小，對(duì)患者進(jìn)行臨床隨訪時(shí)間相對(duì)較短，需要通過(guò)增加隨訪時(shí)間、增加觀察指標(biāo)、加大樣本量進(jìn)行研究，深入探討曲唑酮片聯(lián)合唑吡坦治療失眠的臨床價(jià)值。另外，研究過(guò)程中尚缺乏相關(guān)生化指標(biāo)體現(xiàn)失眠患者過(guò)度覺(jué)醒水平，希望在今后的研究中進(jìn)一步完善。