快速眼球運動睡眠期行為障礙與α-突觸核蛋白病的關系研究進展

吳 昊 紀 勇

天津市環湖醫院，天津 300350

快速眼球運動睡眠期行為障礙（rapid-eye movement sleep behavior disorder，RBD）是一種以快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）期間伴隨夢境及肢體活動為特征的睡眠疾病，于1986年由SCHENCK等［1］首次報道。研究表明RBD在普通人群中的患病率為0.4%～0.5%［2］，其發病機制尚不明確，可能與調節REM 期睡眠失弛緩的腦干環路以及上游調控通路的損傷有關。RBD 作為一種癥狀單獨出現，稱為特發性RBD（idiopathic RBD，iRBD）；若由其他疾病、藥物等原因引起，則稱為繼發性RBD（secondary RBD，sRBD）。目前研究認為RBD與神經變性病密切相關，尤其是α-突觸核蛋白病，可在明顯的運動癥狀、認知障礙或者自主神經功能障礙之前出現，對疾病的轉化起到早期預警作用，有可能成為α-突觸核蛋白病的生物學標志物［3-4］。

1 RBD的流行病學

RBD 的發病年齡多在50 歲以上，在普通人群中RBD 患病率為0.38%～0.5%［2］，并且隨著年齡的增長而升高。在一項應用RBD篩查問卷的調查研究中，發現60 歲以上的人群中出現RBD比例為6%～9%［5］。另外一項老年社區研究［6］顯示，13%的老年人出現了可能的RBD 癥狀。在50 歲以下的男性和女性中，RBD 的發病率大致相等，但在老年人中男性似乎比女性更常見［7］。在老年人群中，約60%為iRBD，另外40%老年人有潛在的神經系統疾病［8］。

既往關于RBD 流行病學的研究多應用RBD 篩查問卷方法，其敏感性和特異性80%～90%［9］。近年來，一些研究開始使用金標準——多導睡眠監測（polysomography，PSG）診斷RBD。一項日本研究［10］顯示，老年人群中RBD患病率為1.23%；另外一項韓國研究［11］顯示，年齡和性別調整的RBD 總體患病率為2.01%；歐洲RBD 相關的流調研究［8，12］顯示，RBD 患病率為0.74%～1.06%，沒有性別差異。因此，在老年社區人群中RBD并不罕見，應予以重視。

2 RBD的臨床特征

RBD臨床癥狀［13］主要包括REM睡眠期出現持續或者間歇性肌張力增高、鮮明或暴力的夢境及其與夢境相關的行為或情感反應。RBD 期間的夢境內容通常是暴力的、不愉快的或充滿動作的，如被追逐、被攻擊或保護伴侶不受攻擊等反復出現的主題。典型的行為是簡單的基本運動，包括呼喊、尖叫、肢體抽動、踢腿、奔跑、打斗等，嚴重者可因跌落出現硬腦膜下血腫、骨折等。部分患者可能出現演講、朗誦、吃東西或者騎馬等非暴力色彩夢境和行為。患者通常突然醒來，醒后能夠連貫的敘述夢境過程。

RBD的診斷需具備兩個特征［1］：PSG監測記錄到REM 睡眠期骨骼肌失弛緩現象（REM-sleep without atonia，RWA）和有明確的夢境行為演繹（dream enactment behavior，DEB），同時具備這兩個特征，排除其他病因，才能確診RBD。若缺乏PSG 證據，僅依據典型的臨床表現和RBD 篩查問卷資料，則診斷為很可能的RBD。

3 RBD與α-突觸核蛋白病

3.1 RBD 與帕金森病（Parkinson’s disease，PD） RBD 與PD 的關系十分密切，可以發生在PD 各個階段。一項iRBD 長期隨訪研究［14］中發現，38%的iRBD患者在隨訪4 a后發展為PD，從此RBD 作為α-突觸核蛋白病前驅期預測標志物的概念被引入；在進一步長達16 a的隨訪研究［15］中發現，81%的患者發展為PD 或癡呆。RBD在PD患者中的患病率為42.3%［16］，男性多于女性［17］。RBD增加PD患者的認知功能障礙風險［18］。NOMURA 等［19］對82 例PD 患者進行10～32 個月的隨訪研究發現，32.1%的PD-RBD 患者發展為帕金森癡呆（PD with dementia，PDD），而PD-nRBD患者發生PDD比例為8.7%，且PD-RBD患者進展為PDD速度明顯快于PD-nRBD患者。研究表明RBD與膽堿能神經元變性有關，在PD患者的RBD和隨后增加的癡呆風險之間可能存在一種共同的膽堿能機制［20］。另外，研究表明伴RBD的PD患者通常病情較重，主要表現為強直型，抑郁焦慮、幻覺、便秘等非運動癥狀明顯，疾病進展較不伴有RBD 的PD 患者更快速，因此，RBD 可能預示著PD 患者多巴胺能變性的加速，成為PD預后不良的標志［21-24］。

3.2 RBD 與路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB） DLB 是第2 位的神經變性癡呆，其核心臨床特征是波動性認知障礙、反復視幻覺、RBD 和帕金森綜合征癥狀［25］。RBD 作為其的核心特征之一，可以先于DLB或者疾病進展過程中出現，約76%的DLB 患者伴有RBD，高于在PD 中的患病率［26］。目前尚未發現DLB 特異性RBD 特征，能將其與其他α-突觸核蛋白病區分開［27］。伴RBD 的DLB患者的認知障礙、精神癥狀更嚴重［28］。DLB的患者通常在認知功能障礙之前出現RBD 癥狀，因此RBD 對于追蹤癡呆的潛在進展至關重要［29］。伴有RBD的DLB患者也表現出腦代謝差異，在額葉背外側、內側、左側楔前葉、島蓋、雙側頂葉上小葉、杏仁核等部位出現嚴重的代謝降低［30］。

3.3 RBD 與多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA） MSA 是一種中老年起病、散發性、進行性神經系統變性病，其特征性病理是少突膠質細胞胞漿內出現以α-突觸核蛋白為主要成分的包涵體，目前無確切已知病因，根據主要臨床癥狀可分為以帕金森病為主的MSA-P 型和以小腦癥狀為主的MSA-C 型［31］。RBD的臨床癥狀比MSA的發病早5 a以上，被認為是MSA的“預警征”［32］。在根據臨床表現和問卷調查診斷RBD 研究中，發現MSA 患者RBD的發生率僅47.5%～69.0%，而采用PSG診斷RBD 的研究，則發現MSA 患者RBD 發生率可高達90%～100%［33-34］。MSA 與PD 相比，其RBD 癥狀在睡眠中表現出更大比例的運動癥狀，PSG 記錄的RSWA 增加，周期性肢體運動指數更高，總睡眠時間更少［34-36］。目前研究尚未發現MSA-C型與MSA-P型的RBD臨床癥狀或睡眠特征的差異［37］。然而隨著MSA病程的進展，與RBD 發病有關的腦干神經元結構的進行性惡化，RBD癥狀可能被掩蓋。

3.4 RBD 與單純自主神經功能衰竭（pure autonomic failure，PAF） PAF是一種主要累及自主神經系統的神經變性病，特征性病理改變是自主神經節和神經元內大量α-突觸核蛋白沉積，典型表現為直立性低血壓，可伴少汗、便秘、排尿障礙及RBD等癥狀［38-39］。隨著病情的發展，部分PAF患者出現運動或認知下降，最終被診斷為其他α-突觸核蛋白病［43］。研究表明50%～72%的PAF 患者伴有RBD 癥狀［40-41］。一項隨訪研究［42］納入74例PAF患者，結果顯示在4 a的隨訪中，25例（33.9%）發展為α-突觸核蛋白病，包括DLB（n=13）、PD（n=6）以及MSA（n=6），可能的RBD與轉化為其他α-突觸核蛋白病風險（OR=7.1）密切相關。目前對于PAF 的認識尚不明確，是一種主要局限于自主神經元的特異性突觸核蛋白病，還是神經變性病出現運動或認知癥狀前的早期階段，有待進一步的研究。

4 總結與展望

RBD發病機制尚不清楚，可在α-突觸核蛋白病癥狀發作前數年至數十年出現，并預測神經變性病和認知功能障礙。目前，仍很難單憑RBD 表現預測其向何種神經變性病轉化。因此，臨床工作中應重視對RBD 患者的隨訪工作，關注其運動癥狀、認知功能以及其他非運動癥狀的變化特點，有助于早期識別α-突觸核蛋白病。此外，需深入研究RBD的發病機制，開展大樣本的RBD 隨訪研究，進一步發現疾病演變過程的規律，有望研發新的藥物以延緩甚至阻斷RBD向神經變性病的轉化。