阿司匹林相關性腦出血鉆孔引流術后繼發性腦梗死的危險因素分析

鄧 磊 汪美平 張 瓏 張先斌 秦 榮 張有昆 龔存林

1）中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇八醫院，江西 南昌 330002 2）樟樹市人民醫院，江西 樟樹 331299

腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，占全部腦卒中的20%～30%，是臨床常見的急重癥，具有較高的致死率和致殘率［1-2］。目前臨床上針對腦出血患者主要采取手術治療，其中鉆孔引流術由于操作簡單、手術時間短、局部麻醉、風險小等優點被廣泛應用［3］。雖然鉆孔引流術相對于傳統開顱手術來說已大大降低了手術風險，但依然有部分患者在術后發生嚴重并發癥，對患者的治療和預后造成極大影響［4］。腦梗死是腦出血患者鉆孔引流術后常見的并發癥之一，是導致患者術后卒中、癱瘓、失語以及意識障礙的主要原因，影響患者預后，若處理不當可影響手術療效，甚至危及患者的生命安全［5］。

阿司匹林是臨床常用的解熱、鎮痛和抗炎藥之一。近年來發現該藥可抑制血小板聚集，在預防心腦血管術后血栓的形成方面有重要作用，已被作為心腦血管疾病常用的一級和二級預防藥物［6］。臨床上阿司匹林常用于預防短暫腦缺血發作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術后血栓的形成，部分心腦血管疾病患者為了預防腦梗死也在日常生活中有口服阿司匹林的習慣［7］。但有研究顯示［8］，阿司匹林在抑制血栓素合成的同時會對患者的凝血功能造成影響，大大增加患者腦出血的風險，因此阿司匹林帶來的益處可能被其所致腦出血風險抵消。對于腦出血患者來說，長期口服阿司匹林會導致發病時出血更多，病情更危急，預后不良的風險可能更大。因此，探究口服阿司匹林與腦出血患者術后預后不良的關系意義重大。目前已有研究對腦出血患者術后發生腦梗死的相關因素進行探討［9］，但對于口服阿司匹林對腦出血患者術后的影響還未見報道。本研究以179 例有口服阿司匹林史的腦出血患者為研究對象，分析患者鉆孔引流術后繼發性腦梗死的危險因素，探究口服阿司匹林對腦出血患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016-09—2019-10 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇八醫院急診科收治的179 例有口服阿司匹林史的腦出血患者為研究對象，其中男89 例，女90 例，年齡（59.27±6.52）歲。納入標準：（1）年齡50～75周歲；（2）所有患者均符合腦出血的診斷標準；（3）發病距首次CT檢查時間≤6 h；（4）服用阿司匹林2～10 a。排除標準：（1）不明原因的腦出血患者；（2）有凝血障礙的患者；（3）重要器官嚴重衰竭的患者；（4）有重度顱腦損傷的患者；（5）有腦梗死史者；（6）臨床資料不全或不配合研究的患者。本研究已通過院倫理委員會審批（編號：201805003），患者及家屬均已知悉研究相關情況并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集及隨訪 收集患者既往病史、用藥史等基本資料，并進行血小板計數、血壓、白細胞計數、血紅蛋白、D-二聚體、三酰甘油（triglyceride，TG）、總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproten-cholesterol，LDL-C）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproten-cholesterol，HDL-C）、血糖、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、高敏C 反應蛋 白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、載 脂 蛋 白A1（apolipoprotein-A1，APO-A1）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、載脂蛋白B（apolipoprotein-B，APO-B）等指標的檢測。

1.3 手術方法 根據患者術前頭顱CT結果，確定血腫位置、手術穿刺點、方向以及深度。對患者局部麻醉后，將粉碎穿刺針固定在電鉆上，從頭皮穿入后在血腫腔穿出，對血腫進行抽吸，用尿激酶沖洗，后在血腫腔內注入3萬～5 萬U 尿激酶和2～3 mL 生理鹽水，夾閉3 h 之后開放引流，每天沖洗2～3 次，血腫全部清除后，拔出穿刺針。

1.4 統計學分析 通過SPSS 22.0、R 4.0.0統計學分析軟件對數據進行處理分析。采用K-S 正態性分布檢驗計量資料，用均數±標準差（±s）表示符合正態分布的數據，采用獨立樣本t檢驗組間比較，計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將組間差異有統計學意義的因素納入logistic 多因素回歸分析，選出阿司匹林相關性腦出血患者術后繼發性腦梗死的獨立危險因素，用以構建腦梗死風險預測模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料對比 共納入有阿司匹林服用史的腦出血患者179例，其中腦梗死組52例，非腦梗死組127例。腦梗死組高血壓人數、口服阿司匹林時間、收縮壓、舒張壓、術中出血量、手術時長、發病至手術時間、血腫大小均高于非腦梗死組，hs-CRP 低于非腦梗死組，差異均有統計學意義（P＜0.05），其余指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the two groups

2.2 繼發性腦梗死的logistic回歸分析 基于LASSO回歸分析的非零系數，篩選單因素中具有統計學意義的因素，以最小準則的10 倍交叉驗證來識別LASSO回歸模型中的最優懲罰系數λ，λ值持續增大到1 個標準誤差時，λ值為模型最優值，篩選出5 個預測因子，分別為高血壓、口服阿司匹林時間、腦組織位移、血腫大小以及發病至手術時間（圖1）。多因素logistic 回歸分析顯示，口服阿司匹林時間、血腫大小、腦組織位移、高血壓以及發病至手術時間是阿司匹林相關性腦出血患者術后繼發性腦梗死的獨立危險因素。見表2。

表2 繼發性腦梗死的logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of secondary cerebral infarction

2.3 構建列線圖預測模型 將多因素分析中的獨立危險因素用于構建阿司匹林相關腦出血患者術后繼發性腦梗死的預測模型（圖2）。對比列線圖后可知，高血壓積分為45.03，口服阿司匹林時間＞5 a積分為48.21，腦組織位移＞5 cm 積分為51.35 分，血腫大小＞7 cm積分為45.67，發病至手術時間＞48 h 積分為63.84，5 項總分為254.1，故對應的風險值為0.76，預測術后出現繼發性腦梗死的概率為76%。

2.4 模型驗證 區分度測試結果顯示，本列線圖預測模型C-index為0.822（95% CI：0.691～0.878），校準圖中實際曲線與理想曲線較為貼合，表明列線圖模型對阿司匹林相關腦出血患者術后繼發性腦梗死的預測情況與實際情況相符（圖3）。Bootstrap法重復抽樣內部驗證結果，C-index 指數為0.817（95% CI：0.683～0.862），僅下降0.005（圖2B）；外部驗證結果顯示，C-index指數為0.809。

圖2 阿司匹林相關腦出血患者術后繼發性腦梗死的列線圖模型Figure 2 The nomogram model of postoperative secondary cerebral infarction in patients with aspirin-related intracerebral hemorrhage

圖3 列線圖模型校準圖Figure 3 Calibration diagram of nomogram model

2.5 ROC 曲線 繪制列線圖模型預測阿司匹林相關腦出血患者術后繼發性腦梗死的ROC 曲線（圖4），計算曲線下面積（area under curve，AUC）為0.892，95%CI：0.832～0.923。

圖4 列線圖模型的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the nomogram model

3 討論

腦出血是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，發生原因主要與高血脂、糖尿病、高血壓、血管的老化、吸煙等腦血管病變密切相關［10-11］，在50～70 歲及男性群體中多發，出血前多無預兆，病死率較高［12］。臨床針對腦出血患者常采用手術治療的方式，其中開顱手術和鉆孔引流術是目前最常用的兩種主流手術方法。傳統的開顱手術可直接清除顱內血腫，但該手術往往需要全身麻醉且手術時間較長，因此風險較大，術后患者容易預后不良。鉆孔引流術是一種微創手術，只需局部麻醉，且同時具有手術操作簡便、時間較短、風險小等優點，因此該方法備受醫師和患者的信賴。雖然鉆孔引流術已經相對降低了風險值，但依然有患者術后出現各種并發癥，從而嚴重影響患者康復。研究［13-14］表明，鉆孔引流術治療后約10%的腦出血患者出現腦梗死現象，這是由于腦出血時出血動脈損傷，導致該血管供血的部位出現梗死。腦出血以后腦組織容易產生水腫，對周圍腦組織產生壓迫，引起周圍腦組織出現梗死；此外，腦出血后腦動脈痙攣也可以引起相應部位的缺血，繼而引發腦梗死，使致殘率和病死率大大增加［15］。既往研究［16］顯示，腦出血患者術后繼發性腦梗死的機制復雜，受多種因素影響，如高血壓、腦組織位移、血腫大小、搶救時間等，本研究也證實了這一觀點。研究［17］表明高血壓史越長、血壓越高，血管越易發生病變，發生腦梗死的概率越大。血腫大小是導致患者高血壓形成的主要原因，因此，血腫越大患者發生腦梗死的概率也越高［18-20］。通過腦組織移位可判斷腦疝的形成和嚴重程度。腦疝主要是由于顱內壓不均而導致的一種疾病，在病情發展的過程中，供血動脈受到壓迫，可能會誘發腦梗死［21-22］；此外，腦組織移位對患者的靜脈回流造成阻礙，也是引發腦梗死的不容忽視的影響因素，與本研究結果一致。

研究［23］表明，阿司匹林可應用于缺血性腦血管疾病的防治，能夠抑制血小板中血栓素的合成，從而有效降低腦梗死的形成風險，是臨床上治療腦梗死的常用藥。有研究［24］指出，使用阿司匹林治療可有效改善腦梗死患者的臨床癥狀，減少并發癥的發生。由于阿司匹林在心腦血管的預防上日益體現出重要作用，越來越多的心腦血管病人有口服阿司匹林的習慣［25-26］，但是臨床經驗發現長期服用阿司匹林會抑制血小板環氧化酶的活性，從而影響患者的凝血功能。一般情況下，患者凝血功能無法立刻恢復，往往需要在停藥1周以上才可產生新的血小板。但當患者發生腦出血時病情危急，需要急診手術，并無足夠的等待時間，因此有阿司匹林服用史的患者在手術中止血困難，術后不良預后的風險可能更大［27-29］。本研究選擇有阿司匹林服用史的腦出血患者179例，根據術后是否發生腦梗死進行分組對比患者的一般資料，單因素分析顯示，腦梗死組口服阿司匹林的時間顯著久于非腦梗死組，提示口服阿司匹林是腦出血患者術后發生腦梗死的重要影響因素。多因素分析顯示，在已確定的高血壓、腦組織位移、血腫大小等危險因素之外，高血壓、口服阿司匹林的時間也是阿司匹林相關性腦出血患者術后繼發性腦梗死的獨立危險因素。由此可知，對于腦出血患者，阿司匹林服用史對術后腦梗死帶來的益處可能被其所致出血風險抵消［30］，弊大于利。基于logistic 回歸分析結果，本研究將高血壓、口服阿司匹林時間、腦組織位移、血腫大小和發病至手術時間等情況構建列線圖模型對患者術后繼發性腦梗死的風險進行預測，結果顯示高血壓史、口服阿司匹林時間越長、腦組織位移越大、血腫越大、發病至手術時間越久的患者術后發生腦梗死的風險越高，預測術后出現繼發性腦梗死的概率為64%。采用校準曲線和ROC 曲線對模型的預測效能進行評價，結果顯示預測值與實際觀測值接近，模型預測的準確度較高，AUC 為0.892，預測準確度為85.93%，表明該模型的預測能力較強。

本研究局限性：樣本量較小，限制了因素組合的結果，且樣本收錄范圍有限。高血壓、口服阿司匹林時間、腦組織位移、血腫大小以及發病至手術時間是阿司匹林相關性腦出血患者術后繼發性腦梗死的獨立危險因素。依據獨立影響因素構建的列線圖預測模型對患者術后繼發性腦梗死發生風險預測效能較好。臨床上應嚴格阿司匹林用藥指征，動態監測凝血指標，以改善患者預后。