草酸艾司西酞普蘭治療卒中后抑郁對血清S100β及NSE水平的影響

李 楠 張 續(xù) 楊 洋

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

卒中是世界范圍內(nèi)引起死亡和長期殘疾的主要原因之一［1］，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是發(fā)生在腦卒中后一種嚴(yán)重危害身心健康的神經(jīng)精神疾病，隨著卒中人數(shù)的逐年增加，卒中后抑郁患者總數(shù)也在迅速增加，約1/3的卒中患者會發(fā)展成卒中后抑郁［2-3］，主要表現(xiàn)為郁郁寡歡、興趣下降、情緒低落、睡眠障礙、疲勞、冷漠等癥狀。PSD 不僅影響患者的功能恢復(fù)和生活質(zhì)量，而且增大患者卒中復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的自殺率和殘疾率［4-5］。

臨床上已廣泛應(yīng)用選擇性5-H T再攝取抑制 劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作為PSD 的一線治療藥物。草酸艾司西酞普蘭是臨床常用的治療抑郁癥的SSRIs藥物，研究發(fā)現(xiàn)其可以改善患者焦慮抑郁狀態(tài)［6-8］，具有較好療效及較少的不良反應(yīng)，可更好地預(yù)防復(fù)發(fā)并減少住院時(shí)間。研究表明，西酞普蘭的治療可能會引起多種促炎因子IL-1β、IL-6、IL-22 和TNF-α水平的升高，而這些可能與治療效果和不良反應(yīng)的差異有關(guān)［9］。

中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β protein，S100β）是鈣結(jié)合蛋白S100 家族中的一種β同源二聚體蛋白，具有高度特異性，主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞和其他類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，也可存在于脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞中［10］。生理濃度的S100β不僅能夠促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生，還具有神經(jīng)保護(hù)功能，可防止運(yùn)動神經(jīng)元變性以及提高神經(jīng)元的存活率［11］，S100 β可以穿透血-腦屏障，因此可以通過檢測其血漿水平來測其濃度［12］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是一種位于神經(jīng)元胞漿中的糖酵解酶，研究表明NSE可通過激活PI3K/Akt 和MAPK/ERK 信號通路來控制神經(jīng)元存活、分化和神經(jīng)突再生［13］。在急性缺血性腦卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清S-100β、NSE 水平的升高可能與患者的腦梗死面積和神經(jīng)功能損害程度有一定的相關(guān)性［14-15］。目前，S100β及NSE 已被多項(xiàng)研究證實(shí)可作為顱腦損傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物［10，16-17］。但目前在PSD 患者中研究較少。因此，本研究通過應(yīng)用草酸艾司西酞普蘭治療PSD患者，觀察其對PSD患者的療效及對血清S100β、NSE水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于2021-01—08 收治的PSD患者54例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)頭顱CT或MRI確診的腦卒中患者；（2）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17 項(xiàng)版本評分≥17 分；（3）患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦卒中或精神疾病史且服用過抗抑郁藥物；（2）存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病及其他嚴(yán)重精神障礙疾病；（3）存在嚴(yán)重的語言功能障礙或意識障礙，不能配合完成量表評估；（4）未按規(guī)定執(zhí)行醫(yī)囑或中途退出者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組27 例及觀察組27 例，收集2 組患者一般資料（包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病史），分析比較2組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of the general data of the two groups

1.2 方法 2組患者均給予基礎(chǔ)對癥治療，包括控制血壓、血糖、血脂及改善腦循環(huán)等。對照組服用鹽酸舍曲林片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，初始劑量為50 mg/d，根據(jù)病情可增加藥物劑量，每次增加50 mg，最大可增至200 mg/d），觀察組服用草酸艾司西酞普蘭片（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg，初始劑量10 mg/d，根據(jù)病情可調(diào)整至最大劑量20 mg/d），均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) 2 組患者均在治療前后抽取空腹肘靜脈血3 mL 置于EDTA 管中，1 000 g離心10 min后取上清，使用S100β ELISA試劑盒（上海碧云天生物技術(shù)有限公司）、NSE ELISA試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司），按照相關(guān)說明書步驟進(jìn)行操作，然后使用酶標(biāo)儀（Labsystems Dragon Wellscan MK 3）利用標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度值計(jì)算血清S100β、NSE 水平。患者治療前后的抑郁程度采用HAMD 評估，并根據(jù)HAMD 評分的下降程度判斷治療效果，HAMD評分較治療前下降＞75%為顯著有效，下降25%～75%為有效，下降＜25%為無效。觀察并記錄2 組患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用GraphPad Prism 9.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，患者治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較 治療后對照組總有效率92.59%，觀察組為88.89%，2 組總有效率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2，圖1。

圖1 2組治療效果比較Figure 1 Comparison of treatment effects between the two groups

表2 2組治療效果比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups ［n（%）］

2.2 2 組治療前后HAMD 評分比較 2 組患者治療后HAMD 評分較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1），治療后HAMD評分觀察組與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3、圖2。

圖2 2組治療前后HAMD評分Figure 2 HAMD scores of the two groups before and after treatment

表3 2組治療前后HAMD評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of HAMD scores in two groups before and after treatment （scores，±s）

表3 2組治療前后HAMD評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of HAMD scores in two groups before and after treatment （scores，±s）

組別對照組觀察組t 值P 值n 27 27治療前25.07±3.91 25.63±4.63 0.476 0.636治療后11.33±5.37 10.41±4.87 0.664 0.510 t 值14.07 13.72 P 值＜0.0001＜0.0001

2.3 2 組治療前后血清S100β、NSE 水平比較 治療前2 組患者血清S100β、NSE 水平相比，P＞0.05。治療后2 組患者血清S100β、NSE水平均較治療前降低，且觀察組患者血清S100β、NSE水平較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4、圖3。

圖3 2組治療后血清S100β、NSE水平比較Figure 3 Comparison of serum S100β and NSE levels between the two groups after treatment

表4 2組治療前后血清S100β與NSE水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum S100β and NSE levels in the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組治療前后血清S100β與NSE水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum S100β and NSE levels in the two groups before and after treatment （±s）

組別對照組觀察組t 值P 值n 27 27 S100β/（ng/mL）治療前3.22±0.72 3.08±0.59 0.761 0.450治療后1.93±0.87 1.38±0.52 2.821 0.007 NSE/（ng/mL）治療前20.85±2.48 21.32±2.24 0.731 0.468治療后12.29±1.35 11.40±1.21 2.545 0.014

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 研究期間共有5例患者服藥后發(fā)生不良反應(yīng)（包括頭暈、惡心、腹瀉、嗜睡），均為輕度，其中對照組3例，觀察組2 例。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.11%和7.41%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.220 P=0.639）。見表5、圖4。

圖4 2組不良反應(yīng)比較Figure 4 Comparison of adverse reactions between the two groups

表5 2組患者不良反應(yīng)比較 ［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups ［n（%）］

3 討論

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的活性S-對映體，主要分子靶點(diǎn)是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，SERT）。SERT負(fù)責(zé)5-羥

色胺（5-HT）在5-羥色胺能神經(jīng)元終末和胞體的重?cái)z取，也是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）的靶點(diǎn)［18］。艾司西酞普蘭通過選擇性地與人5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合來抑制5-羥色胺的再攝取，從而增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺能活性［19］。5-HT 作為大腦中的一種神經(jīng)遞質(zhì)，在情緒穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，而5-HT 水平的異常與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)［20］。艾司西酞普蘭和舍曲林是目前臨床常用的抗抑郁藥，通過選擇性抑制中樞突觸前膜攝取5-HT，上調(diào)5-HT 在突觸間隙中的濃度而起到抗抑郁的作用。多項(xiàng)研究認(rèn)為，艾司西酞普蘭和舍曲林是目前常用的抗抑郁藥中療效和耐受性最好的藥物［21］。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究中發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭和舍曲林顯示出相似的療效、有效率分別為75%和70%且均具有良好的耐受性［22］。此外，在一項(xiàng)多重治療薈萃分析比較中發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭和舍曲林的療效及可接受性最好，與度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、瑞波西汀和文拉法辛相比，導(dǎo)致停藥的次數(shù)顯著減少［23］。這與本研究結(jié)果一致，草酸艾司西酞普蘭和舍曲林治療PSD的總體有效率及HAMD 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示草酸艾司西酞普蘭和舍曲林具有相同的治療效果。這種治療作用部分歸因于其在SERT 結(jié)合位點(diǎn)的作用導(dǎo)致SERT攝取功能受到抑制［24］，從而提高5-HT的濃度，改善患者的抑郁狀態(tài)。

S100β的血漿水平升高可出現(xiàn)在精神分裂癥和重度抑郁癥患者中［25］，與健康對照組相比，患有抑郁癥的患者的S100β水平顯著升高，而非抑郁癥患者的水平正常［26］，其水平與患者的抑郁癥癥狀呈負(fù)相關(guān)［27］。在動物模型中針對大鼠抑郁模型的研究發(fā)現(xiàn)，血清中BDNF和S100β的水平與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，其中S100β主要影響大鼠的運(yùn)動能力［28］。另一項(xiàng)基礎(chǔ)研究則發(fā)現(xiàn)S100B 的分泌在過度刺激和壓力下增加，并減少軸突損傷，因此，S100B 的作用可能因其濃度不同而不同［29］。本文在此研究的基礎(chǔ)上采用草酸艾司西酞普蘭和舍曲林進(jìn)行治療，觀察這兩種抗抑郁藥改善患者的抑郁癥狀是否與降低血漿中S100β的水平有關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)草酸艾司西酞普蘭和舍曲林治療后的PSD 患者血清中S100 β、NSE水平均有下降，且草酸艾司西酞普蘭的效果優(yōu)于舍曲林。NSE作為一種糖酵解酶，在人體能量代謝、神經(jīng)元分化和神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用。由于NSE 在神經(jīng)元中有選擇性表達(dá)，并且在生物體液中具有很高的穩(wěn)定性，NSE 的胞外水平使其成為病理情況下神經(jīng)元損傷的標(biāo)志［30］，其水平的變化可能會影響情緒障礙相關(guān)的代謝變化。因此，我們通過觀察NSE水平在PSD患者中的表達(dá)，并采用草酸艾司西酞普蘭和舍曲林的干預(yù)分析了其對NSE水平的影響。本研究表明，經(jīng)過草酸艾司西酞普蘭和舍曲林的干預(yù)，PSD患者血液中NSE水平均有所下降，且草酸艾司西酞普蘭的效果優(yōu)于舍曲林。通過對PSD 患者采用草酸艾司西酞普蘭和舍曲林進(jìn)行干預(yù)可降低患者血液中S100β、NSE 水平，而S100β、NSE 水平的降低可能與患者的癥狀改善相關(guān)，可能有助于判斷PSD患者預(yù)后。

對隨機(jī)對照臨床研究中發(fā)現(xiàn)，約60%的患者在使用抗抑郁藥治療期間經(jīng)歷了至少一次不良事件。這些不良事件類型通常包括腹瀉、頭暈、口干、疲勞、頭痛、惡心、性功能障礙、出汗、震顫和體質(zhì)量增加［31］。這與一項(xiàng)針對急性缺血性腦卒中患者的研究是一致的，使用艾司西酞普蘭藥物干預(yù)后部分患者在治療期間出現(xiàn)頭暈、口干及便秘癥狀，均為輕度，對癥治療后癥狀均消失［32］，本研究中患者也出現(xiàn)腹瀉、頭暈、惡心及嗜睡但均為輕度，在給予治療后好轉(zhuǎn)。這些抗抑郁藥的不良反應(yīng)可能與其突觸效應(yīng)有關(guān)，即應(yīng)用抗抑郁藥物后對人類的大腦或身體上其他部位突觸的一些重要組成部分產(chǎn)生影響，進(jìn)而引起一些不良反應(yīng)［33］。

本研究發(fā)現(xiàn)草酸艾司西酞普蘭對PSD 具有良好的療效及安全性，可有效改善PSD患者血清中S100β、NSE 的水平，且血清S100β、NSE 水平可能有助于判斷PSD 患者的預(yù)后。未來仍需要更大樣本量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，為PSD診療提供更多的臨床證據(jù)。