補腎化濁法聯合硼替佐米聯合地塞米松方案治療多發性骨髓瘤的療效觀察

王 佳 李曉紅 李 靜 李美健 王辰辰 齊 賀

(1 河北中醫學院第一附屬醫院血液病科，河北省石家莊市 050000，電子郵箱:wangjiaqihe520@163.com；2 河北省滄州中西醫結合醫院骨傷一科，滄州市 061000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見的一種惡性漿細胞疾病，其特點是骨骼中單克隆漿細胞惡性增殖并伴有單克隆免疫球蛋白大量分泌，進而使多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，從而引起廣泛骨質破壞、貧血、高鈣血癥、腎功能不全等一系列綜合征[1]。高達80%的MM患者會出現不同程度的骨質破壞，如骨質疏松、病理性骨折、溶骨性改變等，骨髓瘤骨病是MM最常見的并發癥[2]，骨髓瘤骨病主要以骨性疼痛為最常見癥狀，腰骶部疼痛最多見，其次為胸背部、肋骨和下肢骨，嚴重影響了患者的生活及生存質量[3]。目前MM的治療以硼替佐米聯合地塞米松方案(BD方案)化療為主，該方案對MM效果良好，但對于合并骨病的患者，其疼痛及生活質量方面仍無法得到改善。近年來，中西醫結合治療在緩解MM患者的骨痛癥狀方面取得了明顯效果，并成為臨床治療MM的一種趨勢[4-6]。醫家認為，MM的中醫病因病機無外乎正氣虧虛、外感六淫邪氣、情志內傷等導致痰濁、邪毒、血瘀等病理因素內蘊[7]。河北省中醫學院第一附屬醫院血液病科李曉紅教授將上述致病因素統稱為濁毒。腎為人體之元陰元陽，為一身之根本。MM是以濁毒為標，腎虛為本的本虛標實之證。李曉紅教授經多年臨床經驗總結創立補腎化濁法，治療MM患者骨痛方面取得不錯的療效。因此本研究探討補腎化濁法聯合BD化療方案治療MM骨痛的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月至2019年10月在河北省中醫院血液病科住院或門診就診的初治MM患者60例。納入標準：(1)符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[8]的MM標準，同時還符合以下條件：患者均以骨質破壞為主要表現，經X線或CT發現有1處以上骨質破壞病灶，以骨痛為主要癥狀；(2)年齡 30 ～ 80 歲；(3)主要器官功能基本正常，符合化療適應證；(4)無受試藥物過敏；(5)患者及家屬均對本研究知情同意，自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)依從性差，不能長期口服中藥湯劑者，不遵循醫囑治療者；(2)精神狀況異常者；(3)失去聯系者；(4)化療過程中病情惡化死亡者。根據隨機區組法將60例患者分為對照組和治療組，各30例。對照組男性18例，女性12例；年齡30～80(55.47±14.12)歲；依據國際分期體系[9]及修訂的國際分期系統[10]臨床分期:Ⅰ期6例，Ⅱ期10例，Ⅲ期14例；病程4～24(15.33±2.19)個月；分型：IgG型13例，IgA型10例，輕鏈型7例。治療組男性15例，女性15例；年齡30～80(52.10±16.36)歲；臨床分期:Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期13例；病程5～25(14.53±1.73)個月；分型：IgG型9例，IgA型14例，輕鏈型7例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、病程、分型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經過河北省中醫院醫學倫理委員會審查。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組：采用BD方案化療的同時給予補腎化濁為治法的中藥湯劑口服。BD方案：硼替佐米(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20183102、國藥準字H20183101，規格：1.0 mg/瓶或3.5 mg/瓶)1.3 mg/m2，皮下注射，第1天、第4天、第8天、第11天用藥；地塞米松(潤弘制藥有限公司，國藥準字H41020330，規格：1 mL，5 mg/支)，40 mg，靜脈滴注，第1天、第4天、第8天、第11天用藥；化療療程為21 d，化療同時給予充分堿化、水化、保肝治療。化療過程中，當發現白細胞減少，甚至出現粒細胞缺乏，應及時給予升白針并積極應用抗生素抗感染；當出現嚴重貧血或血小板計數減少時，應予成分血輸注對癥治療。從化療的第1天起給予補腎化濁為治法的中藥湯劑(主方為：淫羊藿、補骨脂、黨參、茯苓、白術、全蝎、蜈蚣、地龍、三七、甘草，隨癥加入兩三味藥作為佐助藥)口服，具體藥物及劑量根據患者個人體質、舌苔脈象臨證加減，治療期間監測患者血壓及血糖情況，水煎服，2次/d，連續服用21 d。每4周重復上述治療1次，共治療4個療程。

1.2.2 對照組：給予BD方案化療，化療藥物劑量、使用方法、時間及療程同治療組，化療過程對癥處理同治療組，在實驗過程中兩組均不可給予任何類似二磷酸鹽等緩急止痛藥物，以免影響研究結果。

1.3 觀察指標 (1)于治療前、治療4個療程治療后，采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)[11]評價骨痛程度。滿分10分，分為四個等級：無痛記為0分；有輕微疼痛，能忍受記為1～3分；疼痛并影響睡眠，尚能忍受記為4～6分；有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠記為7～10分[12]。(2)于治療前、治療4個療程治療后，采用日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL)評分[13]評估患者日常生活活動能力情況，評分項目包括進食、洗澡、修飾洗漱、穿衣、大小便控制、用廁、床椅轉移、平地行走、上下樓梯。評分越高表示日常生活活動能力越好。(3)于治療前、治療4個療程后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，2 000 r/min離心20 min，收集上層血清，置于-80℃冰箱保存，嚴格按照酶聯免疫吸附測定試劑盒(上海酶聯生物有限公司)說明書操作步驟進行操作，檢測患者白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平。(4)4個療程治療后進行療效判定[14]，分為完全緩解(complete response，CR)、非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計量資料以(x±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后骨痛VAS評分比較 治療前，兩組患者骨痛VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者骨痛VAS評分均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后骨痛VAS評分比較(x±s，分)

2.2 兩組患者治療前后ADL評分比較 治療前，兩組患者ADL各項目評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，除兩組的小便控制及對照組的洗澡、穿衣、用廁、平地行走外，兩組其余ADL項目評分均高于治療前(P<0.05)；除大小便控制外，治療組其余ADL項目評分均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后ADL評分比較(x±s，分)

組別n修飾洗漱治療前治療后t值P值穿衣治療前治療后t值P值治療組301.33±2.254.17±1.86-4.123 <0.0015.17±3.597.00±3.37-2.6680.008對照組301.00±2.032.83±3.14-2.840 0.0054.33±3.145.17±3.08-1.5080.132 t值0.5962.0110.9652.196P值0.5530.0490.3390.032

組別n大便控制治療前治療后t值P值小便控制治療前治療后t值P值治療組306.17±3.648.17±2.452.3580.0186.67±3.797.67±3.41-0.9970.319對照組306.33±3.938.17±2.45-2.1210.0346.33±4.147.50±3.88-1.0320.302 t值-0.1640.0000.332 0.180 P值0.8711.0000.7410.858

組別n用廁治療前治療后t值P值床椅轉移治療前治療后t值P值治療組305.33±2.926.83±2.78-2.3240.0208.50±3.9712.83±2.52-4.153<0.001對照組305.00±2.635.33±2.60-0.4860.6278.17±4.2510.33±3.70-2.5950.009 t值0.4602.158 0.311-3.059P值0.6470.0350.7570.003

續表2

2.3 兩組患者治療前后IL-6水平比較 治療前，兩組患者IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者IL-6水平均低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后IL-6水平比較(x±s，pg/mL)

2.4 兩組患者臨床療效比較 治療組療效優于對照組(u=2.593，P=0.005)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較(n)

3 討 論

MM常侵犯骨骼，病變骨的骨小梁破壞，骨髓腔內被灰白色瘤組織所充塞，骨皮質變薄或被腐蝕破壞，骨質變得軟而脆。骨痛是本病的首診癥狀[15]，也是使患者最為痛苦的癥狀。MM患者的骨痛程度輕重不一，早期骨痛常是輕度且暫時的，隨著病程進展可以變得持續而嚴重。研究表明，絕大多數MM患者在全病程中會有不同程度的骨痛癥狀，少數患者全程無骨痛[16-17]。近年來，MM的發病率在包括我國在內的許多國家中都呈上升的趨勢，社會老齡化及環境因素改變致使本病發病率逐漸增加[15]，因此MM的治療成為了研究重點。

化療是MM行之有效的治療方式，MM的化療初治為誘導緩解治療，硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，現已廣泛應用于治療臨床初診及復發難治的MM患者。研究表明，硼替佐米對MM細胞具有較高的特異性，其作用機制主要是通過降低淋巴因子如胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子α、IL-6的表達水平，進而促進腫瘤細胞凋亡[18]。而隨著上述淋巴因子的表達水平下降，人體骨髓瘤細胞能夠對激素耐藥產生可逆的作用，進而有效避免第二腫瘤的發生，使臨床治愈率有效提高[19]。硼替佐米聯合地塞米松治療的BD方案是目前MM患者的主流治療方案，具有價格低廉，起效迅速，不過度損傷造血干細胞，骨髓抑制輕等特點，已廣泛應用于MM患者的臨床治療中，但治療總有效率不高，臨床癥狀未見明顯改善，并會產生一定耐藥性[20]。

中醫認為，MM屬骨痹范疇，古代醫家認為其最早記錄于《黃帝內經》：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”，中醫基礎理論述“腎主骨，生髓”“骨者，髓之腑也”，中醫思維“司外揣內”表明，MM骨痛是骨髓內在病變的外在體現。本病發病人群多為老年人，正如《黃帝內經》[21]所述：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”“丈夫七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”。說明老年人身體筋骨運動不靈活，腎氣虧虛，腎精虛少，先天之精不足以濡養后天，致脾胃氣血生成不足，氣血虧虛，以致后天之精不足以濡養先天，二者合二為一致正氣虧虛。加之機體外感六淫邪氣，導致氣機不暢，氣血運行受阻，留滯體內而致血瘀。瘀滯日久，瘀而化熱，煎濁陰津，津虧血少，以致筋脈肌肉不足以濡養，故不榮則痛。或煉液為痰，痰瘀邪毒在體內搏結，侵犯至骨髓，阻滯于經絡，致氣血經絡不通，不通則痛。何婭玲等[22]認為MM病位在骨髓，雖與五臟六腑相關，與腎最為密切，以腎虛為本，瘀、痰、邪毒為標。本研究運用補腎化濁為大法的中藥，主方為：淫羊藿、補骨脂、黨參、茯苓、白術、全蝎、蜈蚣、地龍、三七、甘草。方中淫羊藿溫腎助陽、祛風除濕，補骨脂補腎納氣兩者共為君藥；黨參、茯苓、白術健脾益氣，祛痰除濕共為臣藥，輔助淫羊藿及補骨脂加強扶助正氣的作用；全蝎、蜈蚣、地龍之蟲類藥熄風、解毒、通絡幫助君藥直達病所，三七活血化瘀，四者共為佐助藥；甘草調和諸藥為使藥。對于腎陽虛較重的患者，可適當加用仙茅、鹿茸、杜仲、巴戟天等；對于骨蒸潮熱、盜汗的腎陰虛較重的患者，可適當加用龜板膠、菟絲子等滋補腎陰的藥物；對于腹部脹氣、呃逆、不欲進食的患者，可加用陳皮、厚樸、雞內金、荔枝核、草豆蔻等；對于腹瀉、全身無力、腹痛喜暖等虛寒內生的患者，可適當增加桂枝、干姜等溫中之品用量增強本方補氣之功。本研究結果顯示，與單純BD方案化療相比，補腎化濁法聯合BD方案治療MM患者，能明顯降低患者VAS評分(P<0.05)，有效緩解骨痛癥狀。

淋巴因子(細胞因子、生長因子、白細胞介素集落刺激因子)與骨髓瘤的關系在近年來受到重視，IL-6是其中之一。IL-6主要由骨髓基質細胞產生，通過帝分泌的方式介導骨髓瘤細胞生長，被認為是骨髓瘤細胞增殖的關鍵因子，在MM骨髓微環境中呈過表達。處于進展期的MM患者體內，尤其是骨髓中IL-6水平顯著高于正常人群[23]。現代藥理研究證實，補骨脂對因化療及放射線療法引起的白細胞下降有升高作用，并且方中全蝎、蜈蚣、地龍均有抗腫瘤作用[24]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的IL-6水平均低于治療前，且治療組的IL-6水平低于對照組(P<0.05)，表明運用補腎化濁為大法的中西醫結合治療方法可有效降低IL-6水平。

MM患者治療目標不僅是延長生存時間,還期待提高生活質量。本研究結果顯示，除大小便控制外，治療組其余ADL項目評分均高于對照組(P<0.05)，表明應用補腎化濁方能提高BD方案治療的MM患者大部分日常生活活動能力，可以明顯改善患者的生存質量。此外，采用補腎化濁法聯合BD方案治療MM的療效高于單純BD方案治療，表明在BD化療方案的基礎上聯合補腎化濁中藥治療，可進一步改善MM患者的臨床療效。這可能與方中應用的藥物有較強的抗腫瘤作用，對控制患者病情、延長生存期、改善生活質量顯著有關。

綜上所述，運用補腎化濁法聯合BD方案治療MM患者能明顯緩解患者骨痛癥狀，降低IL-6水平，提高臨床療效，優于單獨應用BD方案，在一定程度上改善患者生活質量。