金屬鈉形態調控對噻吩金屬化反應的影響規律*

李永為，劉 靜，王 歡

(1.黑龍江泰納科技集團股份有限公司，黑龍江 綏化 152000；2.安達市海納貝爾化工有限公司，黑龍江 綏化 152000；3.東北石油大學化學化工學院，黑龍江 大慶 163318)

氯吡格雷是當今抗血栓藥物市場的第一品牌，是心臟冠狀動脈支架手術(PCI)后的標準用藥和首選藥物，PCI手術后需使用氯吡格雷以防止血栓形成[1]。2-噻吩乙醇作為生產氯吡格雷不可或缺的關鍵原料，其產品的市場需求也隨之增加，具有較大的經濟效益[2]。但是作為副產物的同分異構體3-噻吩乙醇不容易分離，影響產品的純度，因此，高選擇性2-噻吩乙醇合成技術的開發受到廣泛關注[3-4]。

與丁基鋰工藝、格氏試劑工藝和酯還原工藝相比[5-8]，鈉試劑工藝在成本、產率和副產物控制等方面都具備優勢[9]。其主要反應是以噻吩為原料，在電子轉移試劑存在的條件下，用金屬鈉使噻吩金屬化，再經過環氧化和水解反應，得到2-噻吩乙醇；該工藝對中間產物2-噻吩鈉具有極高的選擇性，反式方程式見圖1。

圖1 鈉試劑工藝中生成2-噻吩鈉分子的反應方程式

在反應中，金屬鈉通常采用比表面積大的球狀顆粒，以增強分子間的反應活性，但是金屬鈉顆粒的形態及尺寸對2-噻吩鈉的產率影響，目前尚無報道。作者主要通過使用表面活性劑對金屬鈉顆粒的形貌進行調控，進一步考察其對噻吩金屬化反應的影響規律。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

噻吩：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；金屬鈉：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；四氫呋喃：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；異戊二烯：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸：分析純，麥克林生化科技有限公司。

掃描電子顯微鏡：SIGMA-300，德國Zeiss；激光粒度分布儀：SALD-201V，日本島津；紫外吸收光譜儀：TU-1901，北京普析通用；傅里葉紅外光譜儀：TENSOR 27，美國Bruker；氣相色譜儀：GC9790Ⅱ，浙江福立。

1.2 實驗步驟

(1)金屬鈉顆粒的制備。將100 mL的分散介質四氫呋喃(THF)及一定量的表面活性劑OA置于250 mL圓底燒瓶中，并配置好攪拌裝置和冷凝器。將20 g金屬鈉切成碎片并在氮氣保護下30 min內分批加入，加熱至110 ℃同時高速攪拌1 h，金屬鈉形成細小顆粒，呈懸浮狀態。繼續攪拌至自然冷卻至室溫，即形成鈉顆粒。通過調控油酸的用量，可獲得不同尺寸的金屬鈉顆粒。

(2)噻吩金屬化反應。將制備的金屬鈉顆粒的懸浮液裝好機械攪拌，在氮氣保護下繼續用冰浴降溫至約10 ℃，一次性加入原料噻吩25 g，然后t=10～15 ℃滴加預混合的THF(100 mL)和電子轉移試劑異戊二烯(15 mL)，滴加完畢，t=15～20 ℃保溫反應4 h。反應結束后分別用水和質量分數5%的亞硫酸鈉水溶液洗滌反應體系，萃取后用無水硫酸鎂干燥有機相，之后用層析色譜柱進行產物的提純和分離，收集，蒸餾去除溶劑得到固體產物，并進行檢測和產率計算。

2 結果與討論

針對制備的金屬鈉顆粒，及由不同尺寸顆粒所引發的金屬化反應產物進行了結構和性能表征。

2.1 金屬鈉顆粒的形貌及尺寸調控

研究了金屬鈉顆粒的制備條件對其尺寸的影響規律。實驗中采用THF作為分散介質(溶劑)，加入一定量的OA作為穩定劑和表面活性劑，在氮氣保護下熱溫攪拌；通過調控油酸的用量，獲得了不同尺寸的金屬鈉顆粒，見圖2。

a m(OA)∶m(Na)=1∶200

由圖1可知，隨著m(OA)∶m(Na)的增加，獲得的鈉顆粒尺寸逐漸變小，證明了實驗中m(OA)對鈉顆粒尺寸有著較大的影響。除顆粒尺寸外，m(OA)對金屬鈉顆粒表面結構影響不明顯，得到的鈉顆粒表面均比較光滑，只在顆粒形狀的均勻性上存在偏差，即m(OA)越大，鈉顆粒尺寸越小，形狀大小也越均勻。

通過激光粒度分布儀對制備的鈉顆粒進行表征見圖3。

d/μm

由圖3可知，m(油酸)∶m(Na)=1∶200、1∶100、1∶50、1∶10分別對應的鈉顆粒尺寸分布區間約為10～90 μm、8～60 μm、5～40 μm、5～30 μm?？梢钥闯?，m(OA)越多，得到的金屬鈉顆粒的粒徑越小。這也與圖2的結果一致。分析其原因是由于OA作為穩定劑和表面活性劑，其含量越多，在溶液體系內可以形成的膠束就越多，因此在m(Na)不變的前提下，分散相的體積會相應減少，因此體系冷卻后得到的鈉顆粒的尺寸也就會有所降低。

2.2 2-噻吩鈉產品的結構和性能表征

基于不同尺寸的金屬鈉顆粒，進一步進行了噻吩金屬化反應，制備了產物2-噻吩鈉，并對其產物結構進行了紅外光譜表征見圖4。

σ/cm-1

2-噻吩鈉溶液的紫外吸收光譜見圖5。

λ/nm

由圖5可知，275～375 nm峰形較寬，與純原料噻吩223 nm的吸收峰相比有所拓寬和紅移[10]。這是由于2-噻吩鈉是離子型的有機化合物，鈉的價電子可轉移至噻吩環，形成更大的離域π電子，導致吸收峰紅移。

2.3 金屬鈉顆粒尺寸對產率的影響

以相同反應條件，用不同尺寸的金屬鈉顆粒制備了噻吩鈉，并計算了其產率，結果見表1。

表1 油酸含量對鈉顆粒尺寸及噻吩鈉產率的影響

由表1可知，其他條件相同，反應時加入的油酸越多，得到的金屬鈉顆粒的尺寸越小，但對應的2-噻吩鈉的產率卻是先增大后減小，即2-噻吩鈉產率并不是隨著鈉顆粒尺寸的減小而線性增高，而是存在某一最佳顆粒尺寸即5～40 μm。分析其原因，由于鈉顆粒的表面形貌相差不大，故影響金屬化反應產率的因素主要以鈉顆粒的尺寸為主。鈉顆粒尺寸越小，其在單位體積的溶液中含量越高，與反應物接觸的面積越大，從而提高進行反應的概率；但OA用量過多，雖然可以獲得更小尺寸的鈉顆粒，但也會造成其對金屬鈉表面的包覆，影響反應的進行，導致產率下降。實驗在金屬化反應前沒有分離前一步中的多余OA，這是因為與整體質量相比m(油酸)相對較少，且完全去除OA比較困難。從反應原理上看OA的存在也不會造成副反應的發生，所以在金屬化反應中，OA含量在某一范圍之下時不會對金屬化反應結果造成明顯影響。當m(OA)∶m(Na)>1∶10，過多的OA才會對產率造成負面作用。由此可知，m(OA)∶m(Na)=1∶50，最有利于噻吩金屬化的反應。

3 結 論

研究了重要藥物中間體2-噻吩鈉的制備過程中，油酸加入量對鈉顆粒尺寸和最終產率的影響因素，證實了不同尺寸的鈉都可以合成2-噻吩鈉，m(OA)∶m(Na)=1∶50、金屬鈉顆粒的尺寸為5～40 μm，2-噻吩鈉的產率最高，最有利于噻吩金屬化反應。