殘胃癌患者脈管癌栓與臨床病理特征和預后的關系*

王益 魏晟宏 葉再生 林振孟 曾奕 陳書 林志濤 陳小玲 陳路川

脈管癌栓是胃癌患者的一項重要的病理學參數，對判斷胃癌患者預后及指導治療均有重要的臨床價值。脈管癌栓包括血管癌栓和淋巴管癌栓，被認為是淋巴結轉移和遠處轉移的重要步驟[1-2]。當前胃癌患者術后生存率較差，仍有40%～50%患者術后伴有原位復發或遠處轉移[3]。目前，已有多項研究證實，脈管癌栓與胃癌的預后密切相關[4-5]，但是脈管癌栓與殘胃癌遠期預后的關系尚缺乏深入研究。

由于20 世紀70年代胃切除術的盛行、近年來診斷技術的提高和對殘胃這種特殊癌前狀態認識的加深，殘胃癌的診斷率逐年增加，已引起外科醫師的高度重視。殘胃癌亦稱胃手術后胃癌，其概念有狹義和廣義之分，前者指因胃良性病變而行胃大部切除術后5年以上，由殘胃發生的原發腫瘤；后者包括因胃癌或者其他惡性病變而行胃部分切除術后10年以上，在殘胃出現的原發腫瘤[6-7]。目前脈管癌栓對殘胃癌患者預后影響的研究較少，本研究回顧收集殘胃癌患者的臨床病理資料，探討脈管癌栓與病理類型及患者預后的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集1999年3月至2020年3月福建醫科大學附屬腫瘤醫院接受手術治療（包括根治性和姑息性手術）的208 例殘胃癌患者的臨床病理資料。殘胃癌診斷標準：胃良性病變初次行胃部分切除術后5年以上，或胃惡性病變行胃部分切除術后10年以上發生的殘胃癌，對于原發疾病為惡性者要求首次手術根治度為R0[6-7]。納入標準：1）組織病理學檢查證實為胃腺癌；2）胃良性病變初次行胃部分切除術后5年以上，殘胃上新發的癌；3）胃惡性病變行胃部分切除且為R0 切除術后10年以上，殘胃出現的新發癌；4）具有完整的臨床病理資料。排除標準：1）同時合并其他原發性腫瘤；2）病歷資料不全或無法獲得，未完善術前相關檢查或拒絕手術治療；3）初次病變為惡性，且未行R0 切除的患者；4）病歷資料不全者。TNM 分期參照第7 版國際抗癌聯盟（UICC）分期標準。病理組織學分型參照日本胃癌協會第13 版《胃癌處理規約》分為2 型：分化良好型包括高、中分化型腺癌；分化不良型包括低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細胞癌[8]。

1.2 方法

詳細收集患者的社會學資料（包括姓名、性別等）、臨床資料等。脈管癌栓的評價標準：胃癌標本切除后進行石蠟包埋，行H&E 染色，由病理學家進行檢查。光鏡下當癌細胞進入腫瘤或腫瘤外的血管或淋巴管內皮，或纖維蛋白凝塊中檢測出癌細胞均被認為存在脈管癌栓。病理學檢查由兩名病理醫師獨立完成，意見相駁時通過與第3 位高年資病理醫師討論解決。根據腫瘤是否存在脈管癌栓，分為脈管癌栓組、無脈管癌栓組，分析兩組的臨床病理學特征、手術及淋巴結清掃情況及生存預后情況。

采用定期門診隨訪、信件回訪及電話問詢等方式進行隨訪。隨訪截止時間為2020年6月。患者的生存時間定義為自手術日期起至死亡日期或上述截止日期；對于失訪的患者，計算至末次有效隨訪日期。

1.3 統計學分析

采用SPSS 18.0 軟件進行統計學分析。計量資料比較應用t檢驗分析、計數資料比較使用χ2檢驗；根據Kaplan-Meier 法生成生存曲線，并用Log-rank 檢驗生存率差異，采用Cox 比例風險模型進預后分析。以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究納入殘胃癌患者208 例，其中，初次疾病為良性病變122 例（胃潰瘍68 例、十二指腸潰瘍13 例、胃穿孔40 例、萎縮性胃炎1 例）。初次疾病為胃癌86 例。初次手術中接受胃部分切除術2 例，近端胃切除術10 例（均行食管殘胃吻合），遠端胃切除術196 例（畢Ⅰ式21 例，畢Ⅱ式175 例）。殘胃癌位于吻合口處101 例，殘胃縫線處2 例，殘胃賁門處65 例，殘胃全胃7 例，其他部位33 例。

208 例殘胃癌患者中，接受根治性手術152 例、姑息性手術56 例。平均手術時間（198.11±60.64）min，中位術中出血量200（20～3 000）mL。

按日本胃癌協會第13 版《胃癌處理規約》分型[8]：低分化腺癌99 例、中分化腺癌73 例、高分化腺癌7 例、印戒細胞癌19 例、黏液腺癌10 例。遠處轉移20 例，其中肝轉移8 例、腹盆腔種植轉移11 例、左鎖骨上淋巴結轉移1 例。術后未化療144 例、化療64 例。

2.2 脈管癌栓與殘胃癌臨床病理特征的關系

208 例殘胃癌患者術后病理學檢查結果顯示：118 例（63.9%）脈管癌栓，90 例（36.1%）無脈管癌栓。脈管癌栓組、無脈管癌栓組的浸潤深度、淋巴結轉移、TNM 分期、組織分型、神經浸潤及Borrmann 分型的分布差異均具有統計學意義（均P<0.05，表1）。

表1 脈管癌栓與208 例殘胃癌患者的臨床病理特征的關系

2.3 影響預后的單因素分析

單因素分析發現，影響全組患者預后的因素為神經浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、腫瘤位置、TNM 分期、聯合臟器切除及術后并發癥（均P<0.05，表2）。

表2 影響殘胃癌患者預后的單因素分析

2.4 影響預后的多因素分析

Cox 比例風險模型分析顯示，神經浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、TNM 分期、聯合臟器切除是影響全組患者預后的獨立因素（P<0.05，表3）。

表3 影響殘胃癌患者預后的多因素分析

2.5 脈管癌栓與殘胃癌圍手術情況

脈管癌栓組與無脈管癌栓組的手術時間、淋巴結轉移數目的差異具有統計學意義（P<0.05）。兩組的術中出血量、淋巴結清掃總數、術后并發癥發生率的差異均無統計學意義(均P>0.05，表4）。

表4 脈管癌栓與殘胃癌手術情況的關系

2.6 脈管癌栓對殘胃癌預后的影響

24 例（11.5%）患者失訪。中位隨訪時間32（1～219）個月。術后中位生存時間為48（33～63）個月，5年生存率為45.6%，其中脈管癌栓組5年生存率為28.8%、無脈管癌栓組為66.0%，差異具有統計學意義（P<0.001，圖1）。

圖1 脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

2.7 影響殘胃癌預后獨立因素的生存率對比

對神經浸潤及聯合臟器切除分層分析顯示，無論有無合并神經浸潤和是否聯合臟器切除的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者的5年生存率差異具有統計學意義（P<0.05）。對腫瘤大小及TNM 分期進行分層分析顯示，腫瘤大小≥5 cm 的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術后5年生存率分別為20.2%和59.6%，差異具有統計學意義（P<0.05，圖2）；TNMⅡ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術后5年生存率分別為44.1%和82.2%，差異具有統計學意義（P<0.05，圖3，表5）。TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術后5年生存率分別為19.9%和42.7%，差異具有統計學意義（P<0.05，圖4，表5）。

圖2 腫瘤大小≥5 cm 的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

圖3 TNM Ⅱ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

圖4 TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

表5 影響殘胃癌預后獨立影響因素分層分析

3 討論

本研究回顧性分析208 例殘胃癌患者的臨床病理資料，結果顯示神經浸潤、脈管癌栓、腫瘤大小、TNM 分期、聯合臟器切除是影響其預后的獨立因素。全組患者中118 例（63.9%）脈管癌栓，90 例（36.1%）無脈管癌栓，脈管癌栓組5年生存率為28.8%、無脈管癌栓組為66.0%，差異具有統計學意義。

胃癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，其治療已進入以手術為中心的多學科協作綜合治療的時代，規范化的治療使胃癌患者的預后明顯改觀[9]。然而，胃癌術后較高的復發及轉移率嚴重影響治療效果。既往研究結果顯示，脈管癌栓的發生，在許多類型的腫瘤中是腫瘤擴散和轉移的重要步驟[10]。隨著腫瘤分期的進展，腫瘤細胞突破胃黏膜上皮后，腫瘤細胞侵犯腫瘤附近的血管和淋巴管，特別是在腫瘤生長的過程中，有大量的腫瘤微血管生成，為腫瘤細胞進入血管創造了良好的解剖學基礎。

目前，脈管癌栓最常用的檢測方法是H&E 染色法。研究報道的胃癌患者脈管癌栓發生率為5.4%～86%[11-14]。本研究208 例殘胃癌患者的脈管癌栓陽性率為63.9%，高于本中心既往報道的606 例胃癌患者的脈管癌栓發生率（40.9%）[15]。殘胃癌患者由于初次手術造成的局部解剖改變，殘胃常常與周圍臟器發生癌性黏連，癌細胞可以通過這些黏連對周圍多個組織臟器浸潤擴散[16]，腫瘤多呈彌漫性浸潤，對脈管的浸潤較強[17]。此外，本研究發現腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移、TNM 分期、組織分型、神經浸潤及Borrmann分型是殘胃癌患者脈管癌栓的預測因素，余亮等[18]的研究結果發現：腫瘤TNM 分期與血管侵犯率相關。TNM 分期越高，血管侵犯率越高，脈管癌栓陽性率也越高。所以脈管癌栓可以作為TNM 分期系統中的重要補充要素之一。本研究結果與上述報道一致。

有研究報道表明脈管癌栓的形成和胃癌預后不良具有顯著相關性[11-14]。Du 等[12]報道436 例Ⅱ期胃癌患者5年生存率，脈管癌栓陽性組為39.6%，顯著低于陰性組的54.8%：其多因素分析結果顯示：脈管癌栓陽性是影響Ⅱ期胃癌患者預后的獨立危險因素。Kim 等[13]發現在149 例胃癌患者中，脈管癌栓陰性的患者術后3年的生存率明顯高于脈管癌栓陽性患者。Wu 等[14]對1 007 例胃癌患者的研究結果顯示，脈管癌栓會降低胃癌患者的5年累積生存率，是胃癌預后的獨立影響因素。本中心既往對1 482 例胃癌患者的臨床病理資料分析發現[15]，脈管癌栓陰性與陽性患者的術后5年生存率分別為73.1%和55.0%，差異具有統計學意義。本研究中多因素分析提示脈管癌栓是影響殘胃癌預后的獨立因素，有脈管癌栓的胃癌患者5年生存率為28.8%，無脈管癌栓為66.0%，差異具有統計學意義。有研究報道淋巴結轉移是評估殘胃癌預后的重要因素[19]，不同于原發胃癌，殘胃癌的淋巴結清掃數量常達不到N 分期所推薦的>16 枚。能否采用原發胃癌的N 分期標準對殘胃癌進行分期，目前尚存爭議。部分學者建議，采用轉移淋巴結比率取代傳統N分期對患者的預后進行判斷；但也有研究表明，在預后區分方面，轉移淋巴結比率并不優于傳統N 分期[20]。殘胃癌淋巴結轉移的分期標準，仍需大樣本量研究予以進一步證實。國外學者[21]認為殘胃癌出現淋巴結轉移時，常伴有多處遠處轉移，5年生存率僅為25%，顯著低于有淋巴結轉移的胃上部癌患者。因此，脈管癌栓結合UICC/AJCC TNM 分期可以更好的評估殘胃癌患者的預后，指導更合理的治療。脈管癌栓可能成為行術后輔助化療的重要參考指標。此外，本研究對殘胃癌的生存進一步分層分析發現腫瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期和TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無脈管癌栓組殘胃癌患者術后5年生存率分別為20.2%vs. 59.6%、44.1%vs.82.2%和19.9%vs.42.7%，差異具有統計學意義（P<0.05）。因此，對于有脈管癌栓的殘胃癌術后患者，尤其是腫瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期或TNMⅢ期，更需要積極的治療與密切復查。

脈管癌栓是判斷殘胃癌術后患者預后的重要因素，熟悉合并脈管癌栓的殘胃癌患者的臨床病理特征及預后因素，能更準確預測術后復發和轉移，更好地為胃癌患者提供個體化和綜合的治療方案。