誘導化療在進展期頭頸部鱗癌中的應用現狀和研究進展*

張澤 張侖 王旭東

頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是最常見的惡性腫瘤之一，起源于口腔、咽、喉的上皮組織。全球每年新發約890 000例，并有約450 000 例死亡[1-2]。煙草、酒精、檳榔和人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）暴露是HNSCC 的主要發病因素。早期的HNSCC 通過局部放療或手術即可取得較好的療效，但多數患者確診時已屬進展期[1，3]。在過去的幾十年內，誘導化療作為治療進展期HNSCC 的主要手段之一，廣泛應用于臨床。盡管誘導化療被認為在器官保留、減少遠處轉移以及早期辨別腫瘤對化療的反應等方面具有作用，但是除了提高器官保留率以外，誘導化療能否為患者帶來其他臨床獲益，仍然存在較大的爭議[4]。近些年，一些旨在評價誘導化療在進展期HNSCC 中的作用的大規模臨床試驗相繼報道研究結果。本文通過總結相關文獻，分析誘導化療在HNSCC 治療體系中的價值，探討誘導化療方案的選擇，并對該領域未來的發展進行展望。

1 誘導化療的發展歷程以及目前的標準方案TPF 的確立

20 世紀最常用的誘導化療方案是PF 方案（順鉑+5-氟尿嘧啶）。直至兩個關鍵性的Ⅲ期臨床試驗證實了將紫杉醇類藥物加入誘導化療方案中，能夠提高誘導化療的療效，并建立了TPF 方案（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）的劑量標準。歐洲TAX323/EORTC24971 試驗納入初治的不可切除進展期HNSCC 患者，TPF 組的患者接受4 個周期的誘導化療[多西他賽75 mg/m2d1，順鉑75 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d） d1～5]，此后接受放療。研究結果提示，相較于PF 方案，TPF 方案的患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）（TPFvs. PF：11.0 個月vs.8.2 個月）和中位總生存時間（median overall survival，mOS）（TPFvs. PF：18.8 個月vs. 14.5 個月）顯著延長[5]。美國TAX324 試驗也得出了相似的結果，該研究擴寬了納入范圍并擴大了樣本量（不僅納入不可切除的HNSCC，同時納入手術治愈可能性較低的HNSCC 和考慮器官保留的可手術切除HNSCC），在3 個周期TPF 方案[3 個周期多西他賽75 mg/m2d1，順鉑100 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶1 000 mg/（m2·d）d1～4]的誘導化療后，患者接受放療和卡鉑化療，該研究的結果提示TPF 方案幾乎將患者的mOS 延長1 倍（TPFvs.PF：71 個月vs. 30 個月）[6]。此外，研究結果提示，TPF方案在安全性方面同樣有顯著的優勢。在TAX323/EORTC24971 試驗中，75.7%的TPF 組患者完成了預定治療方案，而PF 組僅有65.7% 的患者完成。在TAX324 試驗中，TPF 組中需要延遲治療的患者更少（TPFvs. PF：29%vs. 65%），并且患者出現嚴重的黏膜炎、惡心、嘔吐、口腔炎和聽力喪失的概率更低，可能是由于TPF 方案相較于PF 方案，順鉑和5-氟尿嘧啶的總劑量更低[7]。但也需要注意到，在TAX323/EORTC24971 和TAX324 研究中，TPF 組發生3/4 級中性粒細胞減少的患者均顯著多于PF 組。其他對比TPF 方案和傳統的PF 方案的大型Ⅲ期臨床試驗還包括Spain 1998、TTCC 2002 和GORTEC 2000-01。

2 誘導化療在器官保留方面的作用

根據疾病的部位和范圍、侵襲情況和取得陰性切緣的可能性，多學科診療（multidisciplinary treatment，MDT）可將進展期HNSCC 分為不可切除、臨界可切除和可手術切除。而臨界可切除或可手術切除的患者又有一部分屬于“功能上不可切除（functional inoperability）”，即手術會導致無法接受的功能缺失[7]。據統計HNSCC 患者在癌癥患者人群中[1]，自殺率高居第二位。由于頭頸部腫瘤手術的特殊性，患者可能面臨低生存質量和巨大的心理壓力。因此，器官保留對于HNSCC 患者來說非常重要。

誘導化療在保喉中的作用已達成共識。早期的VALCSG 研究中，332 例喉癌患者隨機接受PF→放療或放療/手術的治療方案，兩組間生存結果并無顯著性差異。EORTC 24 891 研究將納入的202 例下咽癌患者隨機分為手術組（全喉切除+部分下咽切除+頸清→術后放療）或化療組（3 個周期PF 方案誘導化療后，完全緩解者接受放療，其他患者接受傳統治療），兩組的10年總生存率相似，而化療組的10年保喉生存率約8.7%[8]。在誘導化療方案的選擇這一問題上，GORTEC 2000-01 研究給出了結論，TPF 方案的10年保留喉功能生存率遠高于PF 方案[9]。

RTOG 91-11 研究將進展期的聲門上型喉癌和聲門型喉癌的患者分為3 組，分別接受PF→放療，同步放化療（CRT），或單獨放療。遠期隨訪結果提示，同步放化療在遠期保喉率和局控率方面，均明顯優于誘導化療序貫放療的方案[10]。然而，要明確喉保留策略的最佳治療方案，期待一項正在進行的SALTORL 試驗（NCT03340896）的結果，該研究納入T2～3、N0～2c期的喉癌和下咽癌，比較目前最好的序貫治療方案和最好的同步放化療方案（TPF→放療vs. 高劑量同步放化療）。

3 誘導化療能否為患者帶來生存獲益

誘導化療究竟能否為患者帶來生存獲益，一直存在廣泛爭議。一些大型Ⅲ期研究發現誘導化療+放療/手術/同步放化療的治療方案比起相應的單獨放療/手術/同步放化療治療方案，并未能改善患者的生存結果。在PARADIGM 研究中，TPF→CRT 對比單獨CRT，兩組的總生存時間并無顯著性差異[11]。DeCIDE 研究的結果也提示TPF→CRT 組和單獨CRT 組的總生存時間無顯著性差異[12]。GORTEC 2007-02 的結果則提示TPF+西妥昔單抗→CRT 的方案，相較于單獨的CRT，也無法獲得更長的PFS[13]。最近發表的INTERCEPTOR 研究結果提示，TPF→西妥昔單抗+放療組和CRT 組的總生存時間差異無統計學意義[14]。中國的一項Ⅲ期研究中也得出了相同的結論，在該研究中可手術切除的進展期口腔鱗癌被隨機分為誘導化療組（TPF→手術→術后放療）和對照組（手術→術后放療），兩組的生存結果并無顯著性差異[15]。最近發表的回顧性配對研究也得出了相似的結果[16]。

與上述研究不同的是，意大利的GSTTC 研究發現，TPF→CRT/西妥昔單抗+放療對比單獨CRT/西妥昔單抗+放療，顯著延長了患者的總生存時間[17]。特別值得關注的是，近期發表的截至目前為止分析進展期HNSCC 治療方案的最大規模個體病例數據Meta 分析中，作者納入分析115 項隨機對照試驗所包含的28 978 例數據，歸納各種治療方案，發現TPF 方案的誘導化療序貫局部治療（手術/放療）（ICTaxPF-LRT）在所有治療方案中有效率第二位（按風險比排序），僅次于超分割放療+同步化療的方案（HFCRT）。該研究還納入了大量較早期的研究，此研究實施的過程中，集落刺激因子未在臨床中廣泛使用，排除了上述研究后，ICTaxPF-LRT 方案的無病生存時間位居各種治療方案的首位[18]。另一項近期發表的Meta 分析也發現誘導化療有改善生存結果的趨勢，盡管差異無統計學意義[19]。

因此，誘導化療能否為患者帶來生存獲益仍無定論。化療的不良反應可能是限制包含誘導化療的治療方案效果的重要因素。此外，精確篩選能夠從誘導化療中受益的亞組人群和探索更好的誘導化療方案是改善進展期HNSCC 療效的關鍵。

4 探討能夠從誘導化療中獲益的亞組人群

盡管目前誘導化療能否為進展期HNSCC 患者帶來生存獲益仍然存在爭議，但已有研究提示一些高風險的HNSCC 患者可以從序貫治療方案中獲益。在DeCIDE 研究的亞組分析中，N2c-N3 的HNSCC中接受TPF→CRT 的患者在總生存時間方面優于僅接受CRT 的患者，盡管差異未達到統計學意義[12]。對誘導化療反應的差異還體現在原發灶所處的不同解剖部位。以色列的一項回顧性研究報道提示相較于單獨CRT，誘導化療→CRT 的治療方案能夠延長下咽癌患者的mOS，并提高CRT 后第一次影像評估時的完全緩解率，但無法改善喉癌患者的生存結果[20]。TTCC 2 503 研究的亞組分析則提示，喉/下咽組的患者能夠從誘導化療中獲益，口腔/口咽組的患者則無法獲益。此外，該研究的亞組分析還提示誘導化療能夠延長ECOG 評分為0 的患者的治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）[21]。美國M.D. Anderson 癌癥中心的回顧性分析發現，經過2 個周期誘導化療，63.3%的口腔鱗癌患者達到部分完全緩解或部分緩解，病情緩解者的預后遠優于未緩解者，而在疾病緩解者中，40.8%的患者實現器官保留[22]。該機構的另一項聚焦于口咽癌的回顧性分析的結果則提示，接受誘導化療的口咽癌患者預后較差，結果差異具有統計學意義。其認為，誘導化療的患者在后續治療中更多的使用卡鉑而非順鉑，并且有更多的患者無法按計劃完成預定的治療，這些可能是導致此結果的原因。提示該研究兩組患者的基線并不均衡，這是回顧性研究的局限性[23]。

5 如何減少誘導化療的不良反應

大量研究提示，誘導化療的不良反應很大程度上限制了誘導化療的療效[7，24]。在TPF 誘導化療和隨后的同步放化療中均使用順鉑會導致難以耐受的高毒性和較低的治療完成度。分析誘導化療毒性的回顧性研究提示，營養狀態較差和肝功能異常是誘導化療不良反應相關死亡的高危因素[25]。在選擇治療方案時，需要考慮上述因素。目前，有研究在分析降低誘導化療不良反應。一項納入82 個病例的隨機對照試驗比較了TPF 誘導化療的周方案和傳統的3 周方案，發現兩者的療效相似而周方案的不良反應更低[26]。一項Ⅱ期研究則希望通過采用劑量密集化療的模式降低TPF方案的不良反應，結果發現劑量密集型TPF 是有效、可耐受的治療方案[27]。

基于人種的差異，化療的耐受性對于亞洲患者尤為重要。日本的一項觀察性研究探討了在無法耐受TPF 方案的人群中使用紫杉醇+卡鉑+西妥昔單抗作為誘導化療的方案，共有87%的患者疾病實現緩解，研究結論是該方案是一項可選的、可耐受的誘導化療方案[28]。韓國的一項全國范圍內多中心回顧性研究則發現，約49%的患者接受了TP 方案，該方案是韓國最常用的誘導化療方案，約27% 的患者接受了TPF方案，這可能是韓國醫療機構對于TPF 方案不良反應的一種妥協性選擇[29]。中國的一項多中心的Ⅲ期研究則寄希望于減少多西他賽和順鉑的劑量以降低不良反應，該研究將患者隨機分為劑量調整TPF 組[多西他賽60 mg/m2，d1，順鉑60 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶750/（m2·d），d1 ～5] 和PF 組[ 順 鉑75 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d），d1～5]，結果發現兩組間生存結果無顯著性差異，誘導化療后緩解率TPF 組顯著高于PF 組，但放療后兩組的緩解率呈顯著性差異[30]。該研究的陰性結果提示今后需進行其他探索以更好的適應中國患者的體質。

6 結語與展望

由于目前的標準方案TPF 仍然在有效性、不良反應等方面存在局限性。因此，有必要進一步探索新的誘導化療方案。白蛋白結合型紫杉醇（nabpaclitaxel，A）以人血清白蛋白作為載體，相比于普通紫杉醇，避免了助溶劑引起的嚴重不良反應，且不需要用藥前的復雜預處理，理論上給藥劑量更高、靶向性更強、療效更好。美國的一項研究探索單藥白蛋白紫杉醇、白蛋白紫杉醇+順鉑（AP），白蛋白紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶（APF），白蛋白紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶+西妥昔單抗（APF-C）等多種誘導化療方案在進展期HNSCC 中的有效性和安全性，并取得了較好的初步結果（APF 方案的完全緩解率約77%）[31-32]。但目前尚無比較包含白蛋白紫杉醇在內的誘導化療方案和傳統誘導化療方案的Ⅲ期隨機對照試驗，本中心正在開展的Ⅲ期研究（NCT04766827）有望為該臨床問題提供高等級循證醫學證據。

西妥昔單抗是較早被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于HNSCC 的靶向藥，此前一些小規模研究探索將西妥昔單抗加入到誘導化療方案中。而近期發表的AGMT 研究是一項Ⅱ期隨機對照研究，患者隨機接受TPF 方案或TPC 方案（紫杉醇+順鉑+西妥昔單抗）的誘導化療，TPC 組的客觀緩解率為74.5%，而TPF 組為63.3%，但差異無統計學意義。除皮膚不良反應外，TPC 組的不良反應相對輕微[33]。也有研究者嘗試將尼妥珠單抗加入到誘導化療方案中，同樣取得了相對較好的結果。

隨著帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）獲美國FDA 批準將HNSCC 作為適應證[1]，免疫檢查點抑制劑等腫瘤免疫方面的藥物獲得越來越多的關注。中國的一項研究將信迪利單抗（sintilimab）加入到誘導化療方案（TPF+sintilimab）中，發現加入免疫靶向藥可顯著提高客觀緩解率并延遲PFS[34]。德國的研究者則嘗試了雙靶點聯合的免疫治療策略，將德瓦魯單抗（durvalumab，PD-L1 抑制劑）和曲美木單抗（tremelimumab，CTLA4 抑制劑）聯合加入到多西他賽和順鉑的誘導化療方案中，并有60.3%的患者的疾病達到完全緩解，優于單獨的傳統誘導化療[35]。此外，還有一些免疫治療用于HNSCC 誘導治療的嘗試正在研究當中，如NCT02997332、NCT0-2955290、NCT03174275、NCT03894891。目前將免疫治療策略應用于誘導治療的探索還處于起步階段，期待今后有更多的Ⅲ期研究帶來陽性結果。

對于一些特定人群如具有鉑類禁忌或高危出血傾向等情況的患者，應采用何種誘導化療方案，目前仍少有研究。期待今后有更多研究能為這些特定患者的治療提供臨床依據。

綜上所述，目前TPF 仍是高級別循證醫學證據所支持的誘導化療標準方案。需要全喉切除或把器官保留作為主要目標的患者能夠從TPF 誘導化療中確切獲益。誘導化療能否延長進展期HNSCC 患者的生存時間仍存在爭議，但本研究堅信有亞組人群能夠從中受益，而這樣的精確人群仍有待進一步細分和明確。此外，探索更為有效、不良反應更少的新誘導化療方案，將是今后研究的重要方向。