腦脊液ctDNA用于診斷并指導治療的腦膜癌病1例

路楚凡 周亞竹 田盼盼 梅風君

患者女性，46 歲。主因頭痛、惡心嘔吐伴視物重影1 個月余，于2020年10月在河北醫科大學第四醫院linebreak/>收治入院。陽性體征：雙眼外展受限，雙眼視力0.4/0.5，腦膜刺激征（+）。頭MRI 示：兩側大腦半球腦溝內線狀高信號影。胸CT 示：右肺下葉亞實性結節（圖1）。因結節周圍血管豐富無法獲取病理，故行腰椎穿刺術獲取腦脊液作為液態活檢標本：壓力400 mm H2O，細胞學檢查找到癌細胞，考慮肺來源的腺癌。血+腦脊液全基因檢測：腦脊液中檢測到EGFR 21 外顯子突變，血漿未檢測到腫瘤特有突變，診斷為：1）腦膜癌病；2）右肺腺癌。根據基因檢測結果給予奧希替尼靶向治療聯合鞘內注射化療，輔以對癥治療。經治療后患者癥狀明顯改善；頭MRI 示：腦膜轉移較前好轉（FLAIR 序列上異常信號呈彌漫性，不典型，難分辨，結合腦脊液細胞學考慮為腦膜轉移征象），見圖2；胸CT 示：右肺結節未見變化；腦脊液壓力降低，腫瘤細胞數減少。隨訪截至2021年5月。

圖1 胸CT（箭頭示右肺下葉結節）

圖2 治療前后頭部增強MRI

小結研究表明，3%～5%的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者會出現腦膜轉移（leptomeningeal metastases，LM），伴有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）驅動基因突變者發生率可達9%～10%[1]，其中約5%的患者以LM 癥狀首次就診[2]。本例患者確診LM 時無呼吸系統癥狀，無腫瘤病史，需取病理明確診斷并指導后續治療，此時體現出“液態活檢”的優勢，運用二代測序技術檢測到腦脊液存在EGFR 突變，由于EGFR 突變在肺癌中具有高度特異性，證實了本例患者原發腫瘤為EGFR 突變的NSCLC，并指導后續靶向治療。

多數LM 患者首發為頭痛、顱神經、脊神經受損癥狀[3]，診斷金標準為腦脊液中找到癌細胞或典型LM 癥狀結合MRI 發現腦膜強化[4]。循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）較腦脊液細胞學敏感度更高，可作為補充診斷方法。一般最常見的液態活檢樣本為外周血，但由于血腦屏障的存在，腦膜轉移瘤釋放的ctDNA 片段難以進入血液，且外周血中大量正常組織來源的游離DNA 同樣使ctDNA 占比縮小，故外周血ctDNA 對腦轉移灶的診斷作用有限，腦脊液ctDNA 可更好地反映顱內轉移灶的基因組情況[5]。同樣解釋了本例患者在腦脊液中檢測到EGFR 突變，而外周血中未見突變。

腦脊液ctDNA 可用于指導治療。約50%的NSCLC 患者存在EGFR 突變，但其基因狀態基于肺組織而非腦脊液[6]，通常治療后再次對原發肺組織及腦脊液標本進行檢測時，原發組織可能發生T790M 二次突變，而腦脊液ctDNA 仍保持與原發肺組織首次檢測突變基因一致[7]，此時仍可進行原有藥物加量或選用更高級別的藥物，對腦轉移灶及原發病灶起到靶向治療作用；對于初診即有顱內轉移的EGFR 突變的NSCLC 患者也可直接選擇高級別的靶向藥物治療。本例患者通過液態活檢技術獲取腦脊液ctDNA 檢測到EGFR 突變，指導選擇第3 代EGFR-TKIs 靶向治療結合鞘內注射化療，經綜合治療后臨床癥狀、腦脊液細胞學及頭顱影像學均好轉，原發病灶維持穩定，本例診治為日后無法獲取組織病理的LM 治療提供經驗。

腦脊液ctDNA 動態監測在腫瘤療效預測方面同樣具有重要價值。研究顯示，對規律應用奧希替尼的患者動態監測，當病情出現變化時，部分患者腦脊液ctDNA 中EGFR 豐度上升，且優先于臨床表現，可作為疾病進展時的預警[8]，所以治療過程中可多次送檢腦脊液ctDNA，明確EGFR 豐度變化情況，以及時調整治療。有研究表明，NSCLC-LM 患者預后極差，如不積極治療自然生存期僅6～8 周[9]。本例患者確診肺腺癌腦膜轉移至隨訪截止已生存7 個月，且生存質量高。通過液態活檢技術獲取腦脊液ctDNA 進行二代測序反映LM 患者的基因突變譜，并指導治療是本例患者取得顯著療效的基礎，也是目前LM 領域研究的熱點話題。期盼有更多的患者可以從該項技術中受益，為后續研究提供寶貴的經驗。