中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（3）—家族遺傳性胃癌

中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會

胃癌分為散發性胃癌、家族聚集性胃癌（familial gastric cancer，FGC）及遺傳性胃癌（hereditary gastric cancer，HGC），大多數胃癌為散發，其中5%～10%的胃癌患者有家族聚集現象，1%～3%的患者存在遺傳傾向[1]。家族聚集性胃癌指一個家族中呈現聚集性發病的胃癌，常因共同生活環境、飲食或某些偶然因素造成，也可由遺傳因素導致，故家族聚集性胃癌范疇應包括家族遺傳性胃癌。家族遺傳性胃癌為常染色體顯性遺傳病（或遺傳性腫瘤綜合征），大多有較明確的致病基因變異隨家系向下遺傳，主要包括三大綜合征：遺傳性彌漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC）、胃腺癌伴近端多發息肉（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach，GAPPS）及家族性腸型胃癌（familial intestinal gastric cancer，FIGC）。上述綜合征以胃癌為主要臨床表現。

家族遺傳性胃癌還包括以胃癌為次要表現的胃腸道遺傳綜合征，如林奇綜合征、幼年性息肉病綜合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）、黑斑息肉綜合征（peutz-jeghers syndrome，PJS）、家族腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）等，上述綜合征以家族遺傳性結直腸癌為主要表現，同時有較高的胃癌發病風險[詳見中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）—家族遺傳性結直腸癌部分]。

1 遺傳性彌漫型胃癌

遺傳性彌漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，以彌漫型胃癌、乳腺小葉癌高發為特征，多由抑癌基因CDH1失活突變引起，同時有一小部分HDGC 家系具有CTNNA1基因異常。

根據目前文獻報道可以將HDGC 的臨床病理特點歸納為下述幾項：1）常染色體顯性遺傳不完全外顯，突變基因外顯率為70%～80%[2-3]；2）發病年齡早，文獻報道發病年齡14～84 歲，平均年齡38 歲，并有早發的特征，可能比上一代提前5～6年[4]；3）腫瘤分化差：病理類型以低分化腺癌、印戒細胞癌為主，Lauren分型多為彌漫型；4）內鏡早期診斷困難：表現為黏膜下層浸潤并呈散在分布，胃鏡下常難以取到腫瘤組織，需隨機、多點取材，并送病理檢查[5]；5）多伴發胃外腫瘤：最常見為結腸癌以及女性乳腺癌，其他胃外腫瘤包括食管癌、肝癌、肺癌、白血病、子宮內膜癌以及前列腺癌等[5-8]。

1.1 診斷標準

隨著HDGC 病例的不斷積累，人們對HDGC 的認識在不斷更新，2015年國際胃癌聯盟（IGCLC）擴展了CDH1致病突變檢測共識[9]。2020年IGCLC 發布了最新HDGC 基因檢測標準，并細分為家系診斷標準和個體診斷標準[10]：

1.1.1 家系診斷標準 1）不論年齡，家系中存在2 例胃癌，至少1 例確診為彌漫性胃癌（diffuse gastric cancer，DGC）；

2）不論年齡，家系中存在1 例及以上DGC，以及1 例及以上70 歲前患乳腺小葉癌（lobular breast cancer，LBC）；

3）家系中至少2 例50 歲前患LBC。

1.1.2 個體診斷標準 1）50 歲之前患DGC；

2）不論年齡，毛利族人中有1 例DGC；

3）不論年齡，DGC 患者一級親屬有唇裂/腭裂個人史或家族史；

4）70 歲之前患DGC 和LBC；

5）70 歲之前患雙側LBC；

6）年齡<50 歲的家系成員，胃活檢發現原位印戒細胞和（或）印戒細胞Paget 病樣擴散。

1.2 致病基因變異

HDGC 患者中CDH1突變的發生率在不同國家、不同種族中并不相同，其突變率與胃癌的發病率呈反比。在加拿大、美國和英國，胃癌發病率最低但HDGC 患者CDH1突變發生率最高，可達40%～52.6%[11]；在德國等胃癌發病率中等的國家中，CDH1突變率居中，約25%；在葡萄牙、意大利、日本等胃癌發病率最高的國家中，CDH1突變的發生率僅為15.4%～22.2%[12]；目前尚未有中國HDGC 患者CDH1突變頻率的報道，但中國胃癌患者中CDH1突變發生率不到1%[13]。除CDH1外，還有報道其他可能的候選胃癌致病基因，包括CTNNA1基因[13-14]。

2 家族性腸型胃癌

家族性腸型胃癌（familial intestinal gastric cancer，FIGC）是常染色體顯性遺傳的腸型胃癌，且不伴有息肉病。腸型胃癌的癌前病變包括慢性萎縮性胃炎，腸上皮化生以及異型增生，尚未發現明確的特異性基因變異。

2.1 臨床診斷標準

1）家系中至少3 例患腸型胃癌，且1 例為其他兩人一級親屬；

2）其中至少1 例確診腸型胃癌親屬年齡<50 歲；

3）連續兩代發病。

2.2 致病基因

尚未發現與腸型胃癌明確相關的基因變異。

3 胃腺癌伴近端多發息肉

胃腺癌伴近端多發息肉（gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach，GAPPS）是一種罕見的胃息肉綜合征，具有顯著胃腺癌風險，其特點是局限于胃近端的常染色體顯性遺傳性胃息肉病[包括異型增生病變和（或）腸型胃腺癌]，無十二指腸或結直腸息肉病或其他遺傳性胃腸道腫瘤綜合征[15]。其具有不完全外顯特征。

3.1 臨床診斷標準

GAPPS 主要依靠臨床診斷，診斷標準包括：

1）胃息肉局限于胃底和胃體，同時無結直腸或十二指腸息肉病的證據；

2）胃近端的息肉數目>100 枚，或一級親屬近端息肉數目>30 枚；

3）大部分息肉位于胃底部，部分息肉病理學檢查提示不典型增生（或家族成員有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）；

4）常染色體顯性遺傳模式；

5）排除包括其他遺傳性胃息肉病綜合征和正在使用質子泵抑制劑的患者。

3.2 致病基因改變

APC基因啟動子1B 區突變。

專家組意見：CDH1致病變異可顯著提高胃癌發生風險，并與遺傳性彌漫型胃癌密切相關。CDH1基因篩查可通過下一代測序（next generation sequencing，NGS）技術，使用覆蓋CDH1基因外顯子編碼區域，以及5’UTR 和3’UTR 區域的panel 進行檢測。對NGS panel 檢測結果陰性，且符合IGCLC 臨床診斷標準或高度懷疑攜帶CDH1基因胚系突變的人群可繼續通過多重連接探針擴增技術（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技術進行胚系大片段重排（large genomic rearrangement，LGR）篩查。CDH1胚系突變和胚系大片段重排陰性者可考慮繼續篩查CTNNA1基因胚系突變或應用覆蓋本共識中可能提高胃癌發病風險的其他腫瘤易感基因的panel篩查。

4 健康管理及治療策略

4.1 針對CDH1 突變健康攜帶者方案

HDGC 是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳病。CDH1胚系致病或可能致病突變（以下均表述為致病突變）攜帶者發生胃癌的終生累積風險在男性約為37%～42%，女性約為25%～33%[16]。預防性全胃切除術（prophylactic total gastrectomy，PTG）被多數指南推薦。基于Seevaratnam 等系統性總結的多個關于PTG 家系臨床研究數據[17]，充分告知CDH1基因突變攜帶者發病風險、手術獲益和圍手術期風險情況下，推薦行PTG，術者可根據情況決定是否行淋巴結清掃和迷走神經保留。通常，推薦進行預防性手術患者年齡為20～30 歲，或為最小發病家庭成員年齡減5 歲[18]。此外，對于CDH1攜帶者尚無預防性藥物推薦。

根據是否符合HDGC 臨床診斷標準和是否檢測到CDH1突變可以將CDH1突變健康攜帶者分為下述幾類，并有不同推薦策略：

1）有顯著癌癥家族史且無癥狀的CDH1胚系致病突變攜帶者，預防性切除需慎重考慮患者意愿，對發病風險、手術安全性及生存質量進行評估。未接受預防性胃切除術者，建議進行密切內鏡監測，推薦每年行1 次胃鏡檢查，包括30 個隨機位點的活組織檢查，所有接受監測的患者應充分了解內窺鏡監測的局限性。

2）無DGC 和HDGC 家族史或LBC 個人史，且為評估癌癥風險行臨床基因檢測后發現有CDH1致病突變或有意義不明的CDH1突變。

目前，鮮見關于此類情況下CDH1致病突變外顯率的前瞻性研究數據，故無法評估發病風險以及發病年齡，臨床處理方式也存在爭議[19-20]。此類情況須考慮新發突變可能，應遵循有針對性的內鏡篩查方案。

符合HDGC 臨床診斷標準，但非CDH1致病突變攜帶者的健康管理策略：

對于來自高危家系但未攜帶致病突變的個體，早期證據支持一級親屬接受內鏡篩查[21-22]。

4.1.1 內鏡監測 目前，尚無可靠篩查方式能在突變攜帶者中早期診斷DGC。HDGC 患者的胃癌是印戒細胞癌，位于完整的表面上皮下方，僅在病程晚期才能通過直接黏膜評估發現。內鏡監測一般由有豐富經驗的醫學中心進行，監測最佳頻率尚未統一，推薦1年1 次[10]。此外，推薦多處隨機活檢以提高檢出率[15]。

內鏡檢查的指征：1）年齡<20 歲。2）拒絕手術切除。3）檢測到的突變非明確致病突變或意義不明。內鏡檢查使用白光高清內鏡，至少持續30 min，檢查前以黏液溶解劑（N-乙酰半胱氨酸）聯合消泡劑（西甲硅油）混合無菌水徹底清洗黏膜，仔細觀察反復充氣和放氣時的黏膜并收集活檢標本。所有異常區域進行圖像采集，如在充氣時胃無法擴張，應懷疑存在黏膜下浸潤病變，如皮革胃。多處隨機活檢以提高檢出率。推薦最少取30 份活檢標本，幽門前區、胃竇、移行帶、胃體、胃底和賁門各取5 份活檢標本。可使用標準活檢鉗取樣，最好使用帶針活檢鉗，這樣能采集到固有層標本。

4.1.2 預防性全胃切除術 1）手術時機把握：對有HDGC 風險者，決定是否手術時需考慮患者年齡、生育需求、家族表型（尤其先證者發生癌癥的年齡）和基線營養狀態。

對年齡較大或者較小的患者，均不建議行PTG。通常建議在20～30 歲進行PTG[10]。HDGC 家系中受累患者發病年齡越來越小，故建議CDH1致病突變攜帶者進行全胃切除術的年齡比家系最年輕胃癌患者發病年齡小5 歲[18]。而年齡較大患者預期壽命較短，圍手術期風險耐受性差，其通過PTG 獲益的可能性低于年輕攜帶者，手術死亡風險超過胃癌死亡風險，故70歲以上患者不推薦手術治療。

全胃切除術會造成體質量降低，對育齡期女性，須權衡不孕風險與患癌癥風險。對在胃手術后懷孕的女性，需恰當監測并補充營養，以免發生母親貧血和胎兒異常（如因葉酸缺乏而發生神經管缺陷）。

患者在全胃切除術后預計會丟失10%～15%的體質量，因此有進食障礙者（如神經性貪食癥和神經性厭食癥）術后出現身心并發癥的風險較高[23]；對明顯營養不良、體質量明顯減輕或身體質量指數（body mass index，BMI）低于18～20 kg/m2的患者，不推薦行全胃切除術。

2）手術切除范圍：由于CDH1致病變異存在于所有胃組織中，故外科醫生須在PTG 中確保切除整個胃。遠端切緣應超出幽門至少1 cm[24]。胃腸重建之前應對近端邊緣進行冰凍切片檢查以確定沒有殘余胃黏膜，因為殘留會增加未來惡性腫瘤的風險。

3）淋巴結清掃范圍：單純PTG 可不進行正規淋巴結清掃，僅行D1（胃周）淋巴結清掃。因為大多數此類患者的癌癥分期不超過pT1a，此時并無淋巴結轉移的報道[9]。而另一些外科醫生則提倡在PTG 時進行D1（胃周）淋巴結清掃，以防最終病理檢查時發現T1b或更高分期的病變。

4）消化道重建：全胃切除后理想的重建方法是保留十二指腸和空腸的連續性，并且提供一個功能性貯袋，以將功能和營養失調降至最低[25]。在為預防HDGC 而行全胃切除后，傾向于在條件允許時使用Roux-en-Y 食管空腸吻合術。

5）術后并發癥：PTG 術后近期并發癥包括常見的吻合口瘺、出血、狹窄，腹腔積液感染等；術后遠期并發癥包括吸收不良導致鐵、維生素B12 缺乏性貧血，食管反流，腹瀉，體質量下降，傾倒綜合征，迷走神經離斷后繼發膽囊結石膽囊炎等。其中食管反流、迷走神經離斷后膽囊功能障礙都會很大程度降低術后生存質量。故迷走神經保留，改良消化道重建方式以降低食管反流都是未來PTG 手術的發展方向。

專家組意見：CDH1突變攜帶者的外科干預方法主要包括胃鏡監測和預防性全胃切除兩種，選擇何種方式取決于發病風險和手術風險兩個考量因素，力圖達到兩者間的最佳的平衡。

4.2 針對CDH1 突變胃癌患者的方案

對于CDH1基因突變攜帶者，當胃鏡明確診斷印戒細胞癌或彌漫性胃癌，建議根據分期進行相應的根治性全胃切除手術及圍手術期治療。如確診時為晚期，遵循現有的胃癌指南進行系統性藥物治療。目前，針對CDH1和其相關的通路的靶向治療、免疫治療及細胞治療尚處于研究階段，鼓勵患者積極參加相關臨床研究[18]。

此外，臨床實踐中應考慮發現CDH1致病突變的確切背景，臨床上可能遇到的情形包括但不限于以下情況：

1）在患HDGC 相關腫瘤[DGC 和（或）LBC]，但家族史陰性的先證者中檢出CDH1致病突變。這種情況先證者的腫瘤可能是HDGC 的首發表現，且已有新發致病突變的報道[26]。

2）在患非HDGC 相關腫瘤的先證者中檢出CDH1致病突變。這種情況CDH1致病突變可能為偶然發現，也可能為未報道過的擴展類型。

符合上述兩種情況的人群均建議內鏡篩查方案。

5 CDH1 突變家系健康管理及優生優育

5.1 家系健康管理

一旦確認家系成員為CDH1致病突變攜帶者，需要長期隨訪。若不考慮行PTG，則應每年行1 次胃鏡檢查[10]。但因HDGC 病理特殊性，多灶性及病變早期在黏膜下固有層生長的特征，給內鏡下早期發現癌灶造成較大困難。在胃體竇交界處多點活檢或每次全胃活檢標本不少于28～30 塊等手段均被提出可以增加早期發現原位癌和癌前病變的陽性率。此外，由于CDH1基因致病突變女性攜帶者LBC 發生率較高，可考慮每年行1 次的乳腺專科門診和乳腺磁共振成像（MRI）檢查。對于結直腸癌篩查尚存爭議，可考慮40歲后或家系中最小腸癌發病者年齡減10 歲開始行每3～5年1 次的結腸鏡檢查。

5.2 優生優育

產前篩查作為遺傳病（包括腫瘤相關遺傳病）有效預防重要手段，已經比較成熟。但其治療性引產給母體和家庭帶來的生理、心理傷害及倫理問題一直存在爭議。近年，植入前遺傳學診斷/篩查可以在胚胎植入子宮前對胚胎進行遺傳學檢測，選擇正常或不攜帶相關突變基因的胚胎移植，從源頭上阻斷腫瘤相關遺傳病的傳代[27]。推薦有生育需求的胚系突變攜帶者應在有經驗的生殖中心咨詢優生優育事宜。

專家組意見：推薦CDH1胚系突變攜帶者進行長期隨訪，如不考慮PTG 則應每年行1 次胃鏡檢查，臨床證據提示CDH1基因胚系突變的女性攜帶者LBC發生率較高，建議每年進行1 次乳腺專科門診和乳腺MRI 檢查。此外，建議CDH1胚系突變攜帶者一級親屬進行CDH1胚系突變基因篩查。

6 其他基因突變攜帶者方案

其他基因（如CTNNA1、STK11、APC、TP53、MMR基因等）突變攜帶者方案，包括CTNNA1、STK11、APC、PTEN以及錯配修復（mismatch repair，MMR）基因胚系突變導致的遺傳性胃癌整體發病率極低（<1%），多為回顧性小樣本研究，缺乏大樣本的數據指引治療和隨訪篩查策略[15]。針對CTNNA1處理可參考CDH1胚系突變的治療和隨訪篩查指南；STK11、APC和PTEN較罕見，對于胚系致病突變攜帶者通常建議在20 歲左右開始，每2～3年進行上消化道內鏡篩查；而對于林奇綜合征，高發腫瘤為結直腸癌和子宮內膜癌，胃癌外顯率相對較低，故目前對于胚系致病突變攜帶者除每1~2年1 次的腸鏡檢查以外，推薦40 歲開始每3～5年行1 次胃鏡檢查[15]。合并幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染時同時給予除菌治療[15]。針對有胃癌危險因素者，如萎縮性胃炎、廣泛性或不完全性腸上皮化生、胃癌家族史以及來自胃癌高發區域的第一代移民（東亞裔），建議每2～3年篩查1 次，與美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會指南（ESMO）、美國多學會工作組（USMSTF）、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）和美國胃腸病學院（ACG）等指南一致[1，28-31]。

專家共識委員會

名譽組長

季加孚 北京大學腫瘤醫院

專家組組長

解云濤 北京大學腫瘤醫院

專家組副組長

吳 鳴 北京協和醫院

丁培榮 中山大學附屬腫瘤醫院

賈淑芹 北京大學腫瘤醫院

家族遺傳性胃癌執筆專家

賈淑芹 北京大學腫瘤醫院

賈永寧 北京大學腫瘤醫院

王晰程 北京大學腫瘤醫院

專家組成員

見《中國腫瘤臨床》2021年第48 卷第23 期

秘書組

見《中國腫瘤臨床》2021年第48 卷第23 期