伽馬刀序貫替莫唑胺不同服藥方案治療腦膠質瘤術后復發患者的療效觀察

倪園園，曹文娟，王 慧，張世強

(1.徐州礦務集團總醫院伽馬刀科，江蘇 徐州 221006；2.無錫錫山區人民醫院腫瘤科，江蘇 無錫 214000)

腦膠質瘤是中樞神經系統常見的原發惡性腫瘤，臨床癥狀主要表現為中樞神經系統局部功能障礙、占位以及癲癇等，腦膠質瘤的臨床治療以手術切除為主，但患者術后復發率較高，對于術后復發的患者仍以放化療綜合治療為主[1-5]。5 d替莫唑胺治療方案是目前臨床治療膠質瘤的標準化療方案，但國內外研究表明，應用替莫唑胺不同劑量的方案可降低腫瘤細胞對替莫唑胺的耐藥性，提高療效，但總體有效率仍較低[6-7]，在臨床實踐中往往聯合放療提高療效。伽馬刀具有靶區劑量高的優勢，是目前臨床治療腦膠質瘤常用的放療手段。在本研究中應用伽馬刀序貫替莫唑胺的不同服藥方案治療腦膠質瘤術后復發的患者，分析其療效及安全性，現對其治療結果總結如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2018年6月在我科住院治療的腦膠質瘤術后復發患者共56例，采用雙盲法隨機分為A組和B組，A組28例，其中男18例，女10例；平均年齡52.5歲。B組28例，其中男20例，女8例；平均年齡55.6歲。兩組臨床資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，治療前所有入組患者均簽署治療同意書，治療方案已獲得我院醫學倫理委員會的批準。所有入選患者標準：①入組腦膠質瘤患者均經CT、MRI或PET-CT檢查確診為術后復發；②入組患者均有明確的術后病理證實為膠質瘤WHO分級Ⅲ～Ⅳ級；③KPS評分≥60分，預計生存期>3個月，無嚴重的心肺及肝及腎功能障礙；④有明確的腫瘤病灶指標用于評價療效；⑤入組前3個月內未接受放化療等治療。

1.2治療方法：采用深圳一體公司生產的LUNA-260月亮神伽馬刀，頭部用熱成型膜固定，美國GE 1.5T MRI定位。40%～50%等劑量線覆蓋腫瘤周邊，總劑量12～20 Gy，平均15.2 Gy，治療期間觀察給予甘露醇、甘油果糖脫水及地塞米松治療減輕腦水腫。兩組患者在伽馬刀治療結束2周后開始口服替莫唑胺治療，A組患者采用標準替莫唑胺治療，劑量為150～200 mg/(m2·d)，1次/d，連用5 d，每28天為1個周期，B組患者替莫唑胺劑量為75～100 mg/(m2·d)，1次/d，連用21 d，每28天為1個周期，所有入組患者至少連續口服化療2個療程后評價療效,并隨訪觀察兩組患者的無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。入組患者通過門診、住院或電話方式進行隨訪，從開始治療后定期隨訪，隨訪截止時間為2019年6月24日，隨訪記錄內容包括近期療效、不良反應、PFS及OS，隨訪期間如果患者出現病情明顯進展即停止口服替莫唑胺治療。

1.3療效評定：替莫唑胺治療后2個月行增強頭顱MRI掃描判斷療效：根據WHO對惡性腫瘤的療效標準評價：①完全緩解：病灶完全消失超過1個月同時頭部癥狀消失；②部分緩解：腫瘤體積縮小>50%，時間不少于4周，頭部癥狀明顯減輕；③無變化：腫瘤體積不縮小或縮小<50%，頭部癥狀減輕；④進展：病變增大或出現新的病灶伴有頭部癥狀加重。

1.4不良反應：不良反應按美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)標準評定；化療不良反應按WHO標準評定。

1.5統計學分析：應用SPSS 13.0統計學軟件進行分析，率的比較采用χ2檢驗，生存數據比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組近期臨床療效比較：兩組共56例患者，均完成了2個周期以上的治療，A組治療后影像學檢查結果表明，患者客觀緩解率(ORR)為39.29%(11/28)，疾病控制率(DCR)為60.71%(17/28)，而B組患者ORR及DCR分別為46.43%(13/28)、64.29%(18/28)，兩組患者均獲得較好的近期療效，但兩組患者的ORR和DCR比較，差異無統計學意義(P>O.05)，提示伽馬刀序貫不同的替莫唑胺劑量和時間方案治療腦膠質瘤術后復發的患者在近期療效方面差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組近期臨床療效比較(%)

2.2兩組隨訪PFS及OS的比較：所有入組患者的隨訪截止時間為2019年6月24日，兩組患者均完成隨訪。A組患者隨訪結果：PFS為(12.7±4.3)個月，OS為(16.3±5.6)個月，口服替莫唑胺平均使用時間(12.5±8.4)個月。B組患者PFS為(14.2±5.1)個月，OS為(19.2±4.5)個月，口服替莫唑胺平均使用時間(10.5±7.4)個月。兩組PFS比較差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組患者的OS差異具有統計學意義(P<0.05)，提示伽馬刀序貫21 d替莫唑胺化療對患者的遠期生存具有一定的優勢。見表2。

表2 兩組隨訪PFS及OS的比較月)

2.3兩組不良反應比較：兩組的主要不良反應為化療治療后引起的胃腸道反應、骨髓抑制及肝功能損害，兩組之間不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。患者的胃腸道反應主要表現為食欲下降、惡心、嘔吐等，給予對癥支持治療后可好轉，骨髓抑制的患者多表現為白細胞的減少，給予粒細胞刺激因子治療后好轉，無繼發感染的病例出現，治療過程中兩組患者均未發生治療相關性死亡。見表3。

表3 兩組不良反應比較[例(%)]

3 討論

腦膠質瘤是臨床最常見的一種原發于顱內的惡性腫瘤，易于復發轉移。另外，由于腦膠質瘤具有侵襲性等生物學特點，腫瘤病灶與周圍正常腦組織分界不清，手術往往無法對腫瘤進行全部切除，從而導致術后局部復發的危險性較高。目前口服替莫唑胺已成為臨床治療腦膠質瘤的常規方案，但總體有效率較低，研究表明替莫唑胺對腦膠質瘤的總體有效率在45%左右[8]。因此，如何提高腦膠質瘤治療的有效率、改善患者預后也是目前腫瘤領域的研究熱點。

伽瑪刀治療中樞神經系統腫瘤具有明顯的優勢，其表現為定位準確、大劑量集中照射病灶區而腫瘤周圍正常組織得到較好保護，不僅可以減少對正常腦組織的放射性腦損傷，而且可以進一步提高腦腫瘤的局部控制率。本研究采用伽馬刀序貫替莫唑胺治療術后復發的腦膠質瘤，充分利用了伽馬射線和化療藥物協同抑制腫瘤以提高臨床療效，并進一步分析伽馬刀序貫不同替莫唑胺服藥方案對患者的近期臨床及遠期生存的影響。結果表明，伽馬刀序貫不同替莫唑胺服藥方案均獲得了較好的ORR及DCR，臨床療效確切，但兩組ORR和DCR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。根據隨訪結果分析，兩組患者的PFS比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組患者的OS差異具有統計學意義(P<0.05)，提示伽馬刀序貫21 d方案治療可使患者獲得生存獲益。兩組患者的不良反應主要表現為胃腸道反應、骨髓抑制及肝功能損害，經過臨床給予積極干預治療后可以恢復正常，兩組之間不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。

總之，伽馬刀序貫替莫唑胺治療術后復發的腦膠質瘤患者可明顯提高患者的近期療效，改善預后，且不良反應可耐受。在本研究中發現伽馬刀序貫21 d替莫唑胺治療患者表現出一定的生存優勢，值得臨床進一步推廣應用和研究。