慢性乙型病毒性肝炎相關性肝癌危險因素及預測因子研究進展

徐佰國，韓 濤，向慧玲

(天津醫科大學三中心臨床學院消化內科，天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室，天津市人工細胞工程技術研究中心，天津市肝膽研究所，天津 300170)

肝細胞癌已成為世界范圍內癌癥死亡的主要原因[1]。而慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis-B，CHB)是全世界發生肝癌、肝硬化并發癥和肝病相關死亡的主要病因之一[2-4]。由于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝臟疾病的進展與病毒的活性復制密切相關，高水平的HBV DNA被認為是疾病進展的獨立危險因素，因此，通過抗病毒抑制乙肝病毒可以降低肝硬化和肝癌的發生風險。干擾素(包括聚乙二醇干擾素)及核苷(酸)類似物的出現明顯減低了慢性乙型病毒性肝炎相關性肝癌的發生[5-6]，但尚不能完全消除[7]，仍有很高比例的正在接受抗病毒治療的慢性乙型病毒性肝炎患者發生肝癌。肝癌的早期診斷不僅可提高肝癌的治愈可能性[8-13]，更是減低成本，提高效益的有效途徑[14]。肝癌對化療藥物不敏感，部分肝切除、早期肝癌微創治療、肝移植在內的治療仍是肝癌為數不多可行的治療方法。然而，只有不到30%的肝癌患者在發現時有機會進行上述治療。因此，為了提高肝癌患者的整體生存率，迫切需要改進早期診斷方法，以便對患者進行有效的治療。關于慢性乙型病毒性肝炎患者預后因子的研究成為近年來研究熱點，且更新較快，本文就當前針對慢性乙型病毒性肝炎進展為肝癌高危因素的研究進展做一綜述。

1 乙型病毒性肝炎相關肝癌的危險因素研究

慢性乙型肝炎疾病進展的危險因素可分為三類：宿主因素、病毒因素和肝臟因素[6]。宿主因素包括年齡、男性、肝癌家族史、肥胖、遺傳易感性、吸煙、酗酒、糖尿病和免疫狀態等[15]。病毒因素包括高血清乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒E抗原(HBeAg)陽性、高水平的HBV DNA、HBV基因型和HBV突變體[16-17]。特別是高病毒載量是獨立的有效預測因子[18-19]。肝臟因素包括進展性纖維化和肝硬化、較差的肝功能、肝炎活動和其他伴隨性肝病，如丙型肝炎病毒或酒精性和非酒精性脂肪肝的共同感染[20-22]。慢性乙型肝炎病毒感染患者病毒復制引起的肝臟炎性反應是肝病進展的主要因素。隨著高基因屏障的藥物的應用，大部分慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療均獲得完全的病毒學應答(Complete virological response，CVR)。但即使在那些獲得完全病毒學應答的患者中，仍有可能發生原發性肝癌。因此，曾被廣泛認為是較好預后指標的基線HBV DNA水平，現在認為其預測價值明顯受限[23]。此外當前指南推薦腹部B超和(或)聯合AFP檢測HCC發生并不令人滿意，文獻指出[24-25]超聲對肝硬化患者早期肝癌的敏感性僅為18%～28%，因此，急需能進一步了解預測慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化患者相關性肝癌的預測因子。

2 乙型病毒性肝炎相關肝癌的預測因子研究

2.1乙型肝炎核心相關抗原(hepatitis B virus core antigen-related antigens，HBcrAg)的預測價值：HBCrAg是一種新的病毒標志物。HBcrAg與血清HBV DNA、肝內HBV DNA、共價閉合環狀DNA(cccDNA)以及組織學的嚴重程度有很好的相關性[26]。即使在部分HBV DNA不可測的患者中仍可通過HBCrAg評估HCC發生風險。它也有助于接受或未接受核苷(酸)類似物治療的患者在接受過肝癌治療(切除或經皮消融)后預測肝癌復發[27]。Cheung等[28]研究了慢性乙型病毒性肝炎患者應用核苷(酸)類藥物治療且HBV DNA<20 IU/ml患者的HBcrAg、乙型肝炎表面(HBsAg)和肝細胞癌的關系，研究發現無論在抗病毒開始前還是抗病毒開始后，病毒控制后發生HCC組的HBcrAg與對照組相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，其對HCC發生的陰性預測值為為80.6%，因此可考慮將血清HBcr Ag 水平作為抗病毒療效的評價2.2指標及監測肝癌發生的指標。

2.2晶狀體凝集素反應性AFP (AFP-L3)、去γ-羧基凝血酶原(DCP)的預測價值：甲胎蛋白異質體-AFP-L3來源于癌變肝細胞，對肝癌具有極高的特異性。可在影像學檢查發現肝癌特征性占位性病變前升高。Choi等收集689例肝硬化和(或)慢性乙型肝炎患者進行前瞻性研究，測定其甲胎蛋白(AFP)、AFP-L3、DCP及其聯合檢測早期肝細胞癌的診斷效果[29]。病例組和對照組在肝癌診斷的第6個月和第12個月比較AFP、AFP-L3和DCP水平，在42例肝癌中， AFP-L3在HCC診斷前6個月即開始升高(P<0.05)，而對照組無變化。肝癌診斷時，AFP、AFP-L3和DCP的受試者工作特征曲線面積值(AUROCS)分別為0.77、0.73和0.71。AFP和AFP-3聯合應用時AUROC值較高(0.83)，而DCP的加入并沒有進一步提高AUROC值(0.86)，這與先前認為DCP是早期肝癌的檢測指標研究不同[30-32]。在另一項研究中提示DCP在早期小肝癌中應用價值較低，但在中晚期肝癌中的臨床價值較高[33]，其臨床價值需要進一步的研究，為DCP在監測早期肝癌的價值提供證據。AFP和AFP-L3聯合檢測的敏感性和特異性分別為79%和87%。超聲診斷的敏感性較低(48.6%)，聯合AFP和AFP+AFP-L3分別提高到88.6%和94.3%。AFP為5ng/ml聯合AFP-L3 為4%作為臨界值顯著提高肝癌早期診斷的敏感性，該研究挺重新定義了AFP及AFP-L3檢測臨界值，在抗病毒治療時代顯得尤為重要。但本研究人群均為慢性乙型肝炎病毒感染者，除外了合并丙型肝炎病毒、酒精或非酒精性脂肪性肝炎等患者，此外肝癌病例較少，且無外部驗證。

2.3慢性乙型病毒性肝炎患者核苷(酸)治療后丙氨酸轉氨酶(ALT)變化的預測價值： ALT與肝臟壞死性炎癥相關，升高的水平表明肝功能不全和重型肝炎。更徹底的抑制病毒復制使大多數患者ALT水平正常化，并降低腫瘤標記物假陽性可能性[34-35]。最近Wong等[36]對21182例慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋(TDF)抗病毒治療第一年不同時間點ALT正常化對臨床影響進行了研究，主要和次要的觀察終點為肝臟相關事件(包括肝細胞癌)，隨訪(4.0±1.7)年。通過對比3、6、9、12個月ALT正常的風險比發現，ALT正常化并非越早越好[36]。大約一半(10 437例)患者在12個月時達到了ALT正常；這些患者在調整了基線ALT和其他重要的共同變量后，肝病相關事件的風險降低了49%。在12個月時有、沒有達到ALT正常化的患者中，6年內多種肝病相關事件的累積發生率分別為3.51%和5.70%(P<0.001)。因此，我們應該對正在接受核苷(酸)抗病毒治療，且存在完全病毒學應答后持續性ALT升高患者的疾病進展和肝癌保持警惕[37]。

2.4AFP預測HCC的價值的再認識：AFP聯合B超作為常規檢測HCC的手段一直被使用，但由于其敏感性和特異性較低，各大指南已不再推薦使用[38-39]，血清AFP是臨床篩選HCC最常用的標志物，但在高檢測臨界值時敏感性較差。在診斷時，多達30%的患者AFP水平正常，并且通常保持較低水平，即使是晚期HCC患者AFP水平依然正常[40]。限制其使用的最主要的障礙為如何定義AFP上限值來提高預測HCC的敏感性和特異性。AFP對HCC發生的預測價值在近期一項針對乙型肝炎病毒代償性肝硬化的白種人患者中被重新評估[41]， 258例在基線或治療的第一年血清AFP水平<7 ng/mL 的HBV代償期的肝硬化患者，開始使用替諾福韋或恩替卡韋，并通過每半年行超聲和血清AFP進行HCC監測。肝癌發病率隨著AFP閾值的增加而增加,首次測定AFP超過2、4、6、7 ng/mL后HCC發生率分別為24%、36%、64%和92%。在AFP升高>7 ng/mL的12例患者中，11例發生肝癌，1例發生肺癌肝轉移。總的來說，AFP>7 ng/mL對HCC有99.6%的特異性，31.4%的敏感性，陽性預測值為91.7%，陰性預測值為90.2%。這種較好的特異性在HCC發生前18個月內一直存在。但臨床實際中，AFP正常值高值依然未達到上述界值，上述研究尚缺乏多中心、大樣本驗證。

2.5其他肝癌風險預測因子：Chan等[42]通過研究慢性乙型病毒性肝炎行肝穿刺活檢證實合并脂肪肝的病例進行隨訪研究，評估其與HCC發生關系，并檢測與非酒精性脂肪性肝病相關的多態性基因，考慮慢乙肝合并非酒精性脂肪性肝病一個獨立的危險預測因素，可使HBV相關肝癌的發生率增加7.3倍。年齡、肝硬化、基因型是預測肝癌發生的獨立危險因素。Wu等[43]通過納入438例來自不同臨床中心接受抗病毒治療的代償期肝硬化患者，通過研究發現單純LSM與肝臟相關事項的危險比為2.94(95%可信區間:1.73-5.00)。其26周時LSM變化的百分比或結合基線白蛋白對抗病毒治療期間肝臟相關事件顯著相關(包括HCC)。

3 討論

本文綜述了影響慢性乙型肝炎(CHB)患者HCC發生的預測因素。應根據患者的風險狀況提供不同級別的關注和不同程度的肝癌監測強度。高危患者應積極接受抗病毒治療，并進行適當的肝癌監測。肝癌預測因子有助于根據肝癌風險水平優化抗病毒治療。對于已經在接受治療的患者，可指導抗病毒方案的調整。關于那些人需要治療和定期監測，應根據預測因子進行個體化選擇。

未來展望：雖然血清HBV-DNA水平是HCC風險的有效預測因子，但由于血清HBV-DNA通常在ETV或TDF抗病毒治療期間幾乎不可檢測，因此在抗病毒治療時代， HBV DNA作為預測因子將不再適用。當前大部分肝癌預測因子陽性預測值較低。在肝癌的監測中，敏感性可能比特異性價值更高，因為肝癌的晚期診斷可能導致無法治愈。因此，即使敏感性抵消了特異性，在肝癌監測中也應考慮努力提高其敏感性。當前已有許多研究將上述預測因子及其他危險因素組合，建立慢乙肝患者發生HCC預測模型，但普遍存在預測陽性率低的問題，尚不能達到對早期HCC預測令人滿意的效果。在未來，如何發現更多特異性、敏感性均較高的預測因子，并通過各預測因子優化組合，建立敏感性更好的乙肝患者相關HCC預測模型將成為人們研究的方向。