rt-PA靜脈溶栓聯合依達拉奉超早期治療對急性腦梗死患者的影響

劉麗芳

(南方醫科大學南海醫院，廣東 佛山 528000)

急性腦梗死是一種病因復雜，病生理過程復雜的臨床常見的腦血管危急重癥, 是指腦血供突然中斷后導致的腦組織壞死。它以中老年人為主要發病群體,但近幾年持續呈現低齡化的趨勢，具有發病率高、致殘率高、致死率高等特點[1-2]。由于其高危性、普遍性、低齡化趨勢性，急性腦梗死的治療一直是醫療熱點。此外，由于其驟發性，及時治療和早期治療尤為重要。

rt-PA(重組組織纖溶酶原激活劑)靜脈溶栓治療是最常見的治療急性腦梗死的方法之一，可以溶解現有血栓的同時抑制新血栓的形成，從而恢復或改善腦部血流情況，改善腦動脈缺血，改善患者的腦功能并糾正不可逆損傷[3-4]。依達拉奉作為一種脂溶性新型腦神經保護劑，可以快速到達腦組織，通過清除血液中的自由基來抑制神經元氧化損傷，從而減輕腦組織水腫，損傷和缺血狀況[5-6]。急性腦梗死超早期治療即在發病6 h內實施治療。使用超早期治療理論上可以最大程度上預防和減少神經元與脂質的不可逆性氧化損傷，同時盡早清除血液中存在的栓塊。本文對2017年8月～2019年2月我院收治的68例急性腦梗死患者分別采取rt-PA靜脈溶栓與依達拉奉超早期聯合療法和rt-PA靜脈溶栓超早期單一療法，觀察聯合療法和單一療法對急性腦梗死的治療效果和不良反應，對比分析聯合療法是否是一種安全有效、值得推廣的新型療法。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取本院2017年8月～2019年2月期間收治的68例急性腦梗死患者，隨機將其分為試驗組和對照組，每組34例。納入標準：①年齡20～70歲；②首次發病，病程<4.5 h；③由主治以上級別專科醫師，通過頭顱CT或頭顱MRI檢查確診為急性腦梗死；④事先告知患者治療方式并獲得患者及其家屬的書面同意。排除標準：①存在嚴重意識障礙和嚴重并發癥癥狀；②有腦出血、腦腫瘤、血管畸形及嚴重心腎疾病；③對依拉達奉過敏或1個月內服用過依拉達奉拮抗劑者；④有rt-PA靜脈溶栓禁忌證者；⑤病程超過4.5 h；⑥有尿毒癥、嚴重酸中毒、嚴重眼部疾病和嚴重肝功能障礙等核磁共振影像學禁忌者；⑦患有嚴重精神疾病者；⑧處于妊娠狀態的女性患者；⑨患有小細胞肺癌及其他癌癥的患者；⑩任何其他診斷治療禁忌者；治療方式未獲得患者及其家屬的書面同意。兩組年齡、性別、平均病程、合并癥程度和平均體重等一般資料的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 患者的一般情況資料

1.2治療方法：對照組采用單純rt-PA靜脈溶栓療法。將rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG生產)，按0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)加入100 ml 0.9% NaCl溶液中靜脈滴注，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余持續滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內嚴密監護患者。此外，對照組接受0.9% NaCl溶液100 ml靜脈滴注0.5 h，2次/d。

試驗組接受與對照組同樣的rt-PA靜脈溶栓治療。此外，患者入院后，病程還未到6 h，立即將依達拉奉注射液(福建天泉藥業股份有限公司生產)30 mg用100 ml 0.9% NaCl溶液稀釋后快速靜脈滴注0.5 h，2次/d。

兩組患者均連續治療14 d。

1.3觀察指標：對比兩組患者治療前后以下四項觀察指標的變化，四項指標均達到治愈標準即為治愈；四項指標有一項以上未達到治愈標準且達到無效標準的指標數<2即為有效；四項指標有兩項以上達到無效標準即視為無效。總有效率=(治愈+有效)÷總例數×100%。四項觀察指標如下。

1.3.1NIHSS評分：美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)是一種公認的較為客觀地反映患者實際病情的評估方式，用于急性腦卒中治療研究評估神經功能缺失情況，是目前世界上較通用、簡明易行的腦卒中評價量表，較客觀，操作性強。NIHSS評估總分為42分,包含意識、水平凝視功能、視野、面肌、上肢肌力、下肢肌力、共濟運動、感覺、語言、構音和忽視等11個方面。由于患者病情最為嚴重時已經失去意識，無法配合運動檢查，故最高分為40分。NIHSS分數與神經功能缺損程度正相關。于治療前及治療結束后對患者進行NIHSS得分評估：治愈：NIHSS評分降低>50%, 病殘程度為0級；有效：NIHSS評分減少在20%～50%, 病殘程度為1～3級；無效：NIHSS評分變化<20%。

1.3.2顱內壓：顱內壓即顱腔內腦脊液的壓力。在治療前及治療結束后采用MICP-KZ10A顱內壓無創檢測分析儀(重慶名希醫療器械有限公司)對患者進行顱內壓檢測。使患者平躺，使用醫用酒精擦拭清洗患者的頭皮和額頭，將接地電極置于患者眉心，參考電極置于患者前額，將兩個頭皮電極分別置于左右枕葉區，使患者帶上眼罩并自然閉眼后開機進行顱內壓檢測。

使用無創檢測分析儀檢測顱內壓具有以下注意事項：①檢測期間需確保儀器附近無強磁干擾，無腐蝕性氣/液體和強烈震源；②檢測期間，室內溫度區間應為15～40℃,超出此溫度區間會影響儀器的精確度和使用壽命；③檢測期間，室內應保持柔和的燈光和安靜的環境；④儀器必須由受過訓練的專業醫師使用。療效判定：治愈：患者顱內壓恢復到60～180 mm H2O區間內；有效: 患者顱內壓恢復到180～310 mm H2O區間內；無效：患者顱內壓治療后仍然高于310 mm H2O。

1.3.3NSE水平和CRP水平：NSE高濃度存在于神經細胞、神經內分泌細胞以及腫瘤細胞中，是糖酵解途徑中重要的烯醇化酶[7-8]。急性腦梗死患者大腦組織處于缺血缺氧微環境中，因此有大量神經元壞死，刺激NSE從神經元中釋放并通過腦脊液進入血液。因此，血清中NSE水平可以一定程度上反應神經損毀程度和急性腦梗死好轉程度，是一種良好的急性腦梗死癥狀的檢測參數[7]。CRP是一種急性反應蛋白，自身參與多種疾病的生理及病理過程并對抗體、補體、細胞因子和免疫細胞都具有一定的調節功能[9]。急性腦梗死形成的血栓可以刺激炎性細胞分泌CRP[9]，因此血清CRP水平一定意義上可以作為急性腦梗死治療效果的評估參數。

在治療前后，清晨8：00抽取患者空腹狀態下5 ml靜脈血，- 80℃冰箱中靜置保存4 h后，將凝固的靜脈血離心15 min(2 500 r/min)獲得血清，用試劑盒(購于南京凱基生物科技有限公司)測量血清中的NSE水平和CRP水平。

NSE水平臨床療效判定標準：治愈：患者NSE水平恢復到≥5 mg/L以下；有效: 患者NSE水平<8 mg/L但>5 mg/L；無效: 患者NSE水平依然≥8 mg/L。

CRP水平臨床療效判定標準：治愈: 患者CRP水平<9 mg/L以下；有效: 患者CRP水平恢復到9～15 mg/L；無效：患者CRP水平仍然>15 mg/L。

1.3.4不良反應發生率:在治療結束后向兩組患者分發不良反應調查表，在患者出院前回收此表，并統計兩組患者不良反應發生率。

2 結果

2.1兩組NIHSS評分治療前后比較:治療前，試驗組平均NIHSS評分為(16.66±3.00)分,對照組為(15.88±2.87)分，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組NIHSS評分為(12.26±2.16)分,對照組為(11.81±1.87)分，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組NIHSS評分均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。NIHSS評分標準下，試驗組治愈率35.29%(12/34)，有效率29.41%(10/34)，總有效率64.71%(22/34)，無效率35.29%(12/34)；對照組治愈率29.41%(10/34)，有效率26.47%(9/34)，總有效率55.88%(19/34)，無效率44.12%(15/34)。兩組總有效率差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 NIHSS評分標準下兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2兩組治療前后顱內壓變化及療效比較：治療前，試驗組平均顱內壓為(272.69±12.03)mm H2O,對照組為(271.38±8.87)mm H2O，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組平均顱內壓為(181.96±17.23)mm H2O, 對照組為(197.16±19.41)mm H2O，差異有統計學意義(P<0.05)。與治療前相比，兩組顱內壓均出現顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

顱內壓評價療效標準下，試驗組患者治愈率47.06%(16/34)，有效率32.35%(11/34)，總有效率79.41%(27/34)，無效率20.59%(7/34)；對照組治愈率為23.53%(8/34)，有效率32.35%(11/34)，總有效率55.88%(19/34)，無效率44.12%(15/34)。兩組總有效率，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 顱內壓標準下兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3兩組治療前后NSE水平變化及療效比較：治療前，試驗組NSE水平(9.59±2.83)mg/L,對照組(9.87±2.88)mg/L，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組NSE水平為(3.86±0.23)mg/L,對照組為(4.81±1.29)mg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。與治療前相比，兩組NSE水平均出現顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

NSE水平評價療效標準下，試驗組患者治愈率35.29%(12/34)，有效率61.76%(21/34)，總有效率97.06%(33/34)，無效率2.94%(1/34)；對照組治愈率23.53%(8/34)，有效率35.29%(12/34)，總有效率58.82%(20/34)，無效率41.18%(14/34)。兩組總有效率，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 NSE水平標準下兩組治療效果比較[例(%)]

2.4兩組治療前后CRP水平及療效比較：治療前，試驗組CRP平均(18.44±2.38)mg/L,對照組(19.07±2.19)mg/L，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組平均CRP水平為(9.86±0.13)mg/L,對照組為(14.81±1.29)mg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。與治療前相比，兩組CRP水平在治療后均出現顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

CRP評價療效標準下，試驗組治愈率35.29%(12/34)，有效率55.88%(19/34)，總有效率91.18%(31/34)，無效率8.82%(3/34)；對照組治愈率23.53%(8/34)，有效率50.00%(17/34)，總有效率73.53%(25/34)，無效率26.47%(9/34)。兩組總有效率差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 CRP水平標準下兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.5兩組不良反應發生率比較：試驗組不良反應發生率為17.65%(6/34)，對照組為11.76%(4/34)，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6兩組治療效果比較：試驗組治愈率35.29%(12/34)，總有效率64.71%(22/34)，對照組的治愈率為23.53%(8/34)，總有效率為35.29%(12/34)。試驗組療效顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。兩組治療后NIHSS評分、顱內壓和NSE、CRP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表6 兩組患者綜合治療效果比較[例(%)]

表7 兩組患者治療前后NIHSS評分、顱內壓、NSE水平及CRP水平比較

3 討論

多種原因可以導致動脈管腔狹窄和堵塞, 從而導致腦組織出現缺血和缺氧的癥狀, 并造成腦功能障礙，這種疾病稱之為腦梗死。腦梗死的發病率、復發率、致殘率、死亡率均高,且病因復雜，有多種病因亞型[10]。人口老齡化的趨勢增加了腦梗死的發病人群基數，而且近幾年已經出現低齡化發病的趨勢，進一步提高了發病率[1-2]。多項研究發現，即使是相對得到及時救治的患者，仍然會留下神經功能異常及肢體運動障礙等生理和心理方面的后遺癥[11-12]。而我國急性腦梗死發病率占全部腦卒中發病率的70%[13], 積極探索急性腦梗死的早期有效治療手段具有重大的醫療研究意義和價值。溶栓療法、抗血小板聚集治療、低溫治療、高壓氧輔助治療、神經保護及治療、中醫藥療法和搭橋手術都被應用于腦梗死的治療[9]。這些療法都展現出一定的良好療效。其中溶栓療法和神經保護劑治療法由于療效好、見效快、操作簡單、副作用小等特點，在急性腦梗死的治療中具有舉足輕重的地位。

rt-PA(重組組織纖溶酶原激活劑)為高選擇性溶栓藥物，它的活性成分是重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，具有纖維蛋白高選擇性。一旦與纖維蛋白結合后，rt-PA即被激活，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白的降解，從而使血栓溶解，恢復阻塞血管的血供，使處于缺血半暗帶的腦組織獲得再灌注，大大降低致殘率，提高預后。多項醫療數據都展現了rt-PA的高療效和低風險[3]。神經保護劑亦有多種選擇，包括GABA增強劑、鈣、鈉通道拮抗劑、生長因子受體調節劑、NMDA 以及鉀通道開放劑和抗氧化劑等[10]。依達拉奉屬于抗氧化劑，作為優秀的自由基清除劑，可以阻止血管內皮損傷和脂質過氧化，從而改善腦缺血缺氧狀況[5-6]。

NIHSS評分最大程度上避免了醫生對患者病情評估的主觀性，是目前世界上較通用、簡明易行的腦卒中評價量表，較客觀、操作性強。本研究使用無創顱內壓檢測儀測量顱內壓，相比于傳統顱內壓檢測，無創顱內壓檢測儀不需在患者頭部進行打孔穿刺手術，從而減小了患者痛苦、減輕了創口對治療的影響并且具有更為穩定的測量數據[14-15]。如果采用傳統的顱內壓檢測方法，由于手術對治療的影響和延誤，超早期治療將無法實現或無法獲得治療前的顱內壓數據。由于人體靜脈血中血細胞本身的干擾，血清中的NSE水平和CRP水平能更客觀地反映患者的病情。NSE水平雖然更多用于小細胞肺癌的檢測，但是急性腦梗死亦可導致其顯著增高，同時NSE水平本身也反映神經元的損傷程度[7-8]。因此NSE水平不僅可以反映急性腦梗死患者的病情，還可以體現神經性損傷的程度。但是如果患者患有癌癥，此數據的參考價值將顯著降低，故本次研究對象排除了癌癥患者。CRP作為炎性因子，其水平也在一定程度上反映了腦梗死患者的神經受損程度。

如文中數據分析，聯合療法在NIHSS評分、顱內壓、血清中NSE水平和CRP水平四項觀察指標方面都體現出了更好的治療效果。血清中NSE水平和CRP水平方面的治療數據更顯示聯合療法對于急性腦梗死患者的神經元和神經系統的保護修護方面較單一療法具有更加優秀的效果。rt-PA靜脈溶栓聯合依達拉奉超早期治療法的療效優于rt-PA靜脈溶栓超早期單一療法，這一點進一步被綜合療效數據證明。聯合療法與單一療法產生的不良反應差異無統計學意義(P>0.05)，提示聯合療法的安全性高，不良反應小。總之，實驗證明rt-PA靜脈溶栓聯合依達拉奉超早期治療法是一種安全高效的急性腦梗死療法，值得推廣。