血清膽紅素、血尿酸、C-反應蛋白水平與慢性阻塞性肺疾病急性加重及其綜合評估的相關性研究

陳環宇，辛雯艷，許西琳，高 巖，劉 冬

(1.石河子大學醫學院，新疆 石河子 832000；2.石河子大學第一附屬醫院呼吸內科，新疆 石河子 832000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺)是一種常見的以持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的、可以預防和治療的疾病[1]。慢阻肺分為穩定期(COPD)與急性加重期(AECOPD)，目前AECOPD的診斷完全依賴于主觀的臨床表現，缺乏客觀有效的生物標志物。血清膽紅素(TBIL)、血尿酸(UA)是體內主要的內源性抗氧化劑，目前主要用于診斷消化、代謝系統疾病。近年來大樣本研究發現，其與AECOPD及COPD嚴重程度相關，并可作為AECOPD及其致死的預測因子[2-3]。目前C-反應蛋白(CRP)是較為公認的可評估AECOPD發生的指標，并隨著COPD的嚴重程度而增加[4-6]。本研究擬通過對AECOPD治療前后TBIL、UA、CRP水平變化的研究，證實三者與AECPOD的發生有關，并可輔助對COPD進行綜合評估。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧分析2017年10月～2019年6月石河子大學醫學院第一附屬醫院呼吸科住院的AECOPD患者，并經7～14 d治療后進入COPD期的病例共115例。納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》(2017 年更新版)的診斷標準。排除標準：①膽道相關疾病(急性胰腺炎、肝硬化、重癥肝炎、腹腔腫瘤伴感染者)；②血液相關疾病(紅細胞增多癥、白血病、多發性骨髓瘤、惡性貧血)；③原發或繼發性痛風、腎功能不全，代謝綜合征、糖尿病、感染性腎積水；④急性冠脈綜合征，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，高血壓及嚴重心臟疾病及急性腦血管病變。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2方法

1.2.1標本收集與檢測：所有患者于入院后的第一個24 h內采靜脈血。TBIL和UA采用生化分析儀(邁克生物股份公司 AU5800)，TBIL正常值為5.1～28 μmol/L，UA正常值為210～430 μmol/L(男性)、150～360 μmol/L(女性) ；CRP水平采用全自動特定蛋白分析儀(深圳錦瑞公司 PA200)測定，正常值為≤10 mg/L。肺功能采用美國MEDGRAPHICS肺功能測試系統(麥加菲公司，型號ELITE DL)測定。

1.2.2研究內容及評估方法：①COPD綜合評估工具：①急性加重史：1年內中度或重度急性加重史，包括1年內急性加重次數，急性加重導致住院的次數；②COPD評估測試表(CAT量表)：包括患者的心情、臨床癥狀、爬樓梯、家務事情、外出信心、精力狀況、睡眠等8個項目，每項0～5 分，總分40 分，分數越高證明患者病情越嚴重；③呼吸困難指數(mMRC)：主要反映患者步行或爬樓梯時出現呼吸困難癥狀的活動強度，分為0～4分，分數越高，呼吸困難程度越重；④GOLD 分級：按肺功能 FEV1/FVC% 診斷為慢阻肺患者， 以FEV1% pred進行COLD分級，分為Ⅰ級(FEV1% pred≥80%)、Ⅱ級(50%≤FEV1% pred<30%)、Ⅲ級(30%≤FEV1% pred<50%)、Ⅳ級(FEV1% pred<30%)。

2 結果

2.1AECOPD患者治療前后TIBL、DIBL、IBIL、UA、CRP值的水平變化：自身配對樣本t檢驗顯示，AECOPD患者經治療進入COPD后，TLIB、DBIL、IBIL、UA、CRP均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 AECOPD患者不同時期TBIL、DBIL、IBIL、UA及CRP比較

2.2TIBL、DIBL、IBIL、UA在COPD病情綜合評估分組的水平：按mMRC、CAT、急性加重史將患者分為A組、B組、C組、D組：當CAT<10分，mMRC 0～1分時，若有0或1次急性加重，但未導致住院為A組；當CAT≥10分，mMRC≥2分時，若有0或1次急性加重，但未導致住院為B組；有≥2次急性加重次數或≥1次導致住院為C組；有≥2次急性加重次數或≥1次導致住院為D組。四組病情程度逐漸增加，TILB、UA基本呈逐漸降低趨勢，CRP基本呈逐漸升高趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 TBIL、UA與COPD病情相關性

2.3COPD期不同肺功能分級間TIBL、DIBL、IBIL、UA值的比較：TIBL、IBIL僅Ⅰ級與Ⅳ級間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其余均差異無統計學意義(P>0.05)；DBIL、UA在Ⅰ～Ⅳ級間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同分級間TBIL、DBIL、IBIL、UA比較

2.4mMRC及CAT與TIBL、UA、PaO2、SaO2、PaCO2相關性探討：mMRC呼吸困難指數與TIBL、UA、PaO2呈負相關，r值分別為-0.21、-0.22、-0.44，P<0.05。CAT慢阻肺評估測試與UA、PaO2呈負相關，r值分別為-0.33、-0.49，P<0.05。

3 討論

COPD是全球性、多發性的呼吸系統慢性疾病，全球發病率呈逐年上升趨勢，致殘率與死亡率也居高不下[7]。在整個病程中，AECOPD及其并發癥的出現是影響患者家庭經濟負擔、致殘率、死亡率的主要因素[8]。準確識別AECOPD至關重要，因此進一步探索與AECOPD相關的高敏感性和特異性的生物標志物具有重要意義。COPD的發病機制較為復雜，氣道炎性反應及氧化/抗氧化失衡被認為起主要作用。AECOPD誘因多為感染，可進一步導致氧化/抗氧化失衡、炎性反應加劇。TBIL、UA為機體內源性抗氧化物，具有抗氧化、抗炎作用，可反映炎性程度、氧化/抗氧化動態變化；CRP是一種炎性反應標志物，遂本研究納入TBIL、UA、CRP，并初步預測其與AECOPD發生及COPD綜合評估相關。

本研究著重于AECOPD組以及COPD組治療前后TIBL、UA、CRP值的水平變化，通過自身配對樣本t檢驗顯示，AECOPD組TIBL、UA、CRP均高于COPD組，即表明三者有良好的一致性，可預測AECOPD的發生。

AECOPD由于局部炎性反應、氧化應激損傷、缺氧進一步加重，應激性血紅素氧化酶的誘導型(heme oxygenase，HO-1)、黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)的活性顯著升高，使得TIBL、UA水平也應激性升高，升高的TIBL、UA具有抗氧化能力及清除過氧化基的能力，這是體內的一種保護機制。隨著病情穩定，TIBL、UA水平隨之下降。在應激狀態下，氧化應激反應所產生的氧自由基及多種氧化物質對機體的損傷作用可能超過了TIBL、UA對機體的保護性抗氧化作用[9]。因此，高TIBL、UA的保護性作用表現不明顯。另因COPD 患者因長期處于慢性低氧狀態，AECOPD時加重，故可刺激骨髓的造血功能，導致紅細胞生成過多，體內微循環發生巨大改變，同時因酸堿平衡失調等因素導致紅細胞的破壞增加，造成了TIBL、UA生成進一步增多[10-12]。同期患者機體可能因急性細菌感染及炎性反應加劇造成組織損傷，CRP水平會顯著升高[13]，進一步表明三者一致性升高可預測AECOPD的發生。

另研究結果表明A組、B組、C組及D組隨著患者癥狀及急性加重風險增加，TIBL、IBIL、UA呈逐漸降低趨勢。mMRC與TIBL、UA、PaO2呈負相關，CAT與UA、PaO2呈負相關。考慮原因為TIBL、UA是一種內源性抗氧化物，其處于生理高值濃度下的抗氧化能力與維生素C、谷胱甘肽相當[14]。COPD由于慢性缺氧、慢性炎性反應、氧化/抗氧化失衡，其會產生大量的氧自由基及氧化物質消耗大量抗氧化物質，同時使機體失去對氧化物質生成的抑制作用，導致抗氧化物質和氧化物質之間平衡的被打破[15]。隨著癥狀及急性加重風險增加，抗氧化物質大量消耗、氧化物質大量生成，機體抗氧化能力逐漸降低。由此表明TIBL、UA、CRP可輔助對慢阻肺進行綜合評估。

本研究對CRP做單因素方差分析，僅B組、D組CRP的分布差異有統計學意義(P<0.05)，考慮可能原因為CRP在細菌感染時明顯增高，反映感染程度及肺部損傷程度，病毒及其他非典型病原體感染時變化不明顯，而慢阻肺穩定期A組、C組自覺癥狀少，病情較為穩定，細菌感染情況較少，故兩組CRP差異無統計學意義(P>0.05)。用肺功能不同分級對TBIL、IBIL、DBIL、UA做單因素方差分析，TBIL、IBIL僅Ⅰ級與Ⅳ級間差異有統計學意義(P>0.05)，DBIL、UA值Ⅰ～Ⅳ級比較，差異無統計學意義(P>0.05)，考慮原因為首先Ⅰ、Ⅱ級住院人數較少，每組樣本量較小，其次與研究時間短有關。患者從炎性反應、氧化應激到肺功能逐步受損，是有病程的；另外，慢阻肺患者肺功能的受損程度，應該受多因素影響。未來可通過擴大樣本量，延長研究時間進一步深入研究。

綜上所述，TIBL、UA、CRP有良好的一致性，可預測AECOPD的發生，并與COPD病情綜合評估相關。TIBL、UA、CRP作為血常規中的一項指標，為住院患者必查項目，相對其他生物標志物具有價廉、無創、易獲得、可行性強的特點，具有可觀的臨床研究價值，可能作為臨床醫師評估AECOPD的發生以及COPD綜合評估的簡單有效參考指標。