小劑量含氯泡騰消毒片飲用水導致自身免疫性肝炎樣肝損傷1例

劉彥 張宇迪 駱成俊 杜迪 李昊

患者，女，53歲，因“全身皮膚黃染10 d”入院。入院前10 d，無明顯誘因出現全身皮膚、鞏膜黃染，無陶土色大便，伴惡心，無嘔吐，伴腹脹，無腹痛，伴納差、厭油，無畏寒、發熱，無腹瀉、黑便。既往無肝炎病史。患者外院肝功能提示：直接膽紅素(159.94 μmol/L)，丙氨酸氨基轉移酶(756 U/L)，天門冬氨酸氨基轉移(728 U/L)；腹部增強CT：肝囊腫。予保肝、補液治療，患者癥狀好轉，但皮膚鞏膜黃染逐漸加重。入院查體：T 36.7 ℃，P 66次/min，R 20次/min，BP 135/79 mmHg，皮膚鞏膜中度黃染，無瘀點、瘀斑及出血點，無肝掌蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未捫及腫大，心肺未見明顯異常，腹部平坦未見胃腸型及異常蠕動波，無壓痛、肌緊張及反跳痛，莫非征陰性，肝脾未觸及，未捫及包塊。入院后肝功能：直接膽紅素(265 μmol/L)，間接膽紅素(57.1 μmol/L)，總膽紅素(322.1 μmol/L)，丙氨酸氨基轉移酶(311 U/L)，天門冬氨酸氨基轉移酶(491 U/L)，總膽汁酸(436.6 μmol/L)，堿性磷酸酶(136 U/L)，γ-谷氨酰轉移酶(125 U/L)，甲胎蛋白(38.89 μg/L),CA199(68.57 U/mL)；免疫全套：ANA呈弱陽性，免疫球蛋白補體正常；尿膽原(++)，尿膽素(+++)。血常規、腎功、電解質、凝血功能無明顯異常。病毒性肝炎血清標志物、非噬肝病毒性肝炎血清標志物、甲狀腺功能無明顯異常。鐵代謝、銅代謝以及α胰蛋白酶陰性。CT及核磁共振結果：未見明顯膽道梗阻。

反復追問病史，患者因自家井水顏色異常，故每次飲用井水前，自行將10顆含氯泡騰消毒片投入井水中，飲用時間為2個月。為進一步明確患者黃疸原因，行超聲引導下肝組織穿刺活檢，病理結果：肝細胞水樣變性(圖1a)。肝細胞再生呈花環狀(圖1b箭頭所示)。病理診斷：肝臟輕度慢性炎(G2S2)伴陳舊性血吸蟲感染，并見界面性肝炎，淋巴及漿細胞浸潤，肝細胞花環樣結構，不排除自身免疫性肝炎(AIH)可能。住院期間，予以異甘草酸鎂、腺苷蛋氨酸保肝治療。患者肝功指標降低至直接膽紅素(55.4 μmol/L)，間接膽紅素(8.1 μmol/L)，總膽紅素(63.5 μmol/L)，皮膚鞏膜黃染明顯消退后出院。

a:HE染色(×200)；b;HE染色(×400)

討論消毒劑在日常生活中獲取方便，使用簡單，應用廣泛。特別是在水體消毒方面，常用含氯消毒劑當做飲水消毒片。其中泡騰消毒劑的主要殺菌成分為氯，對水中的大腸桿菌等微生物有良好的殺滅作用。這種含氯消毒劑遇酸后可釋放氯氣，吸入后出現明顯呼吸道刺激癥狀，如咳嗽、氣喘、呼吸困難等，嚴重者出現化學性支氣管炎、肺炎，甚至肺水腫。口服少量時無明顯癥狀，口服大劑量后口腔、咽喉、食管和胃有燒灼感，出現惡心、嘔吐、嘔血，甚至出現胃穿孔和腹膜炎，嚴重者可導致循環衰竭[1]。關于泡騰消毒劑對肝損傷的報道很少。在對消毒劑溴氯海因泡騰片亞急性經口毒性研究中[2]，顯示高劑量組動物的肝功能異常，同時組織病理學觀察發現部分動物的肝細胞出現了病變，證實高劑量含氯消毒劑對動物肝臟有一定的毒性作用。

藥物性肝病(drug induced liver injury,DILI)是指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產物引起的肝臟損傷。藥物性肝病的發病率呈逐年上升趨勢，新的流行病學資料顯示，每10萬人中約有20例DILI發生[3]。DILI的臨床分型主要包括固有型和特異質型。固有型是藥物經肝臟形成的毒性代謝物，引起對肝臟的毒性損傷。其具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著，相對少見。特異質型則具有不可預測性，與藥物劑量無相關性，個體差異顯著[4-5]。特異質型中包括由藥物誘發的自身免疫性損傷，該類型發生緩慢，可出現多種自身抗體，可表現為自身免疫性肝病(autoimmune hepatitis,AIH)或類似原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)。少數DILI患者因臨床表現與經典AIH相似，可出現自身抗體陽性，DILI和AIH的關系有三種情況：(1)在AIH基礎上出現DILI；(2)藥物誘導的AIH；(3)自身免疫性肝炎樣的DILI(AIH-like DILI,AL-DILI)[6]。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，對糖皮質激素治療反應好，停用后不易復發。藥物誘導的AIH，患者既往無AIH病史，AIH由DILI誘發，通常對糖皮質激素治療反應好，但免疫抑制劑治療停止后容易復發[7]。

本例是AL-DILI，以中年女性居多，肝細胞型為主，自身抗體ANA、SMA、LKM-1可出現陽性，偶可見AMA陽性。肝組織活檢是鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段[8,9]。DILI的基本治療原則是:(1)及時停用可疑肝損傷藥物, 盡量避免再次使用可疑或同類藥物;(2)應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險;(3)根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療;(4)急性肝衰竭或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植[6]。

長期口服小劑量含氯泡騰消毒劑的井水，出現類似于自身免疫性肝炎樣的藥物性肝損傷的病例在臨床上較為少見。此病例提示醫務工作者針對不明原因的黃疸，不但要詳細追問可疑藥物應用史，還要注意可疑食物、飲用水等容易忽視的細節，排除其他肝損傷病因，肝臟穿刺活檢有確診價值，值得推廣。