肝硬化患者APRI與門靜脈壓力的相關性分析

左晨艷 孫連芹 劉澄 楊威 程文芳

門脈高壓(portal hypertension, PH)是各種原因導致門靜脈血流受阻和(或)血流量增加的結果，是肝硬化失代償期(食管靜脈曲張、腹水等)的直接原因，與高死亡率密切相關[1]。2003年，天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值指數(APRI)被認為是慢性丙型肝炎患者顯著肝纖維化和肝硬化的一個良好的無創評估指標[2]。隨后，APRI被認為也可用于診斷其他病因的顯著肝纖維化和肝硬化[3,4]，但尚未得到充分研究。APRI能否作為門脈高壓的無創測量工具尚不清楚，因此，本研究旨在探討肝硬化門脈高壓患者APRI與門靜脈壓力(PVP)的相關性，并探索APRI對門脈高壓的無創診斷價值。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年8月至2019年6月于南京醫科大學第一附屬醫院介入科行經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)介入治療的54名肝硬化PH患者為研究對象。納入標準：①有癥狀、體征或檢查依據的18至75歲肝硬化患者；②血清膽紅素<5 mg/dL、Child評分≤12分，③無慢加急性肝功能衰竭的證據[5]。排除標準如下：①肝性腦病；②自發性細菌性腹膜炎；③腎功能衰竭(血清肌酐>2 mg/dL)；④天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>5倍正常值上限(ULN)；⑤任何惡性腫瘤；⑥門脈高壓手術史或經頸靜脈肝內門體分流術史；⑦潛在的嚴重心臟、呼吸或精神疾病；⑧伴隨使用β受體阻滯劑、硝酸鹽或任何其他預防靜脈曲張出血的藥物。

二、研究方法

每一個被納入的患者都要通過詳細的臨床病史采集和全面的體格檢查進行評估，確定肝硬化的病因。通過內鏡檢查明確是否存在食管靜脈曲張，并詢問靜脈曲張出血史。完成血常規、肝腎功能和腹部超聲檢查，肝硬化嚴重程度根據Child評分進行分類。對每位患者進行APRI評估和PVP測量。

(一)天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值指數 計算APRI時使用血清AST和血小板計數，兩者在入院時和PVP測量之前同時獲得。根據Wai等[2]2003年提出的公式計算APRI：(AST/AST的ULN)×100/血小板計數。我們實驗室里AST的ULN是40 IU/L。

(二)門靜脈壓力的測量 TIPS手術過程中，門靜脈穿刺成功后，在行球囊擴張前，沿導絲引入10F專用穿刺鋼針鞘管系統至門靜脈主干進行壓力測定，以腋中線為零點，應用玻璃管水柱壓力表測量。

三、統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，使用雙變量Spearman相關系數評價APRI與PVP的相關性，P<0.05為差異有統計學意義。繪制了受試者操作特征曲線(ROC)，以研究APRI預測高門靜脈壓(PVP>30 cmH2O)的性能。通過計算約登指數，得到了預測高門靜脈壓的APRI最佳截斷值。在截斷值的基礎上，計算了APRI預測高門靜脈壓的敏感度、特異性、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)和準確率。

結 果

一、患者信息

共納入54名肝硬化門脈高壓患者，中位年齡為56歲(范圍26～74歲)，大部分為男性(64.8%)。肝硬化病因中病毒性30例(55.6%)，酒精性3例(5.6%)，隱源性和其他21例(38.9%)。大多數(85.2%)患者有食管靜脈曲張，68.5%有靜脈曲張出血史。Child評分中位數為7分(范圍5～10分)，其中Child A級17例，Child B級31例，Child C級6例。33例(61.1%)患者出現腹水。PVP中位數為40 cmH2O(范圍16～61 cmH2O)。APRI中位數為1.255(范圍0.08～4.72)。

二、APRI與PVP的相關性

APRI與PVP顯著相關(Spearman相關系數r=0.356；P=0.008)。PVP≤30 cmH2O組和PVP>30 cmH2O組的APRI中位數顯著不同，分別為0.40(范圍0.08～1.27)和1.48(范圍0.68～4.72)；P=0.006。

三、門脈高壓的預測(PVP>30 cmH2O)

繪制ROC曲線研究APRI預測高門靜脈壓(PVP>30 cmH2O)的性能時，曲線下面積為0.881(95%置信區間：0.756～1.000；圖1)。尤登指數最大值為0.644，相當于APRI的截斷值為0.81。APRI≥0.81在預測PVP>30 cmH2O時的敏感度為78.7%，特異性為85.7%，PPV為97.4%，NPV為37.5%，診斷準確率為79.6%。

圖1 PVP>30 cmH2O時APRI水平的ROC曲線

四、APRI與其他參數的關系

APRI評分與各種并發癥和肝硬化嚴重程度的關系如表1所示。有食管靜脈曲張出血史的患者中位APRI為1.51，明顯高于無出血者(中位數為0.78，P=0.002)。同樣地，有腹水的患者APRI高于無腹水的患者(P< 0.001)。APRI與Child評分之間存在顯著的相關性(r=0.678；P< 0.001)，Child A、B、C分級之間的APRI值具有統計學差異(A級與B級：P=0.01；A級與C級：P< 0.001；B級與C級：P=0.027)，隨著Child A、B、C分級的增加，APRI也逐漸升高(P< 0.001)。

表1 APRI評分與肝硬化各種并發癥及嚴重程度的關系

討 論

門脈高壓的發展是慢性肝病的常見后果，可導致食管靜脈曲張、腹水等并發癥的發生，與高死亡率密切相關。目前用于門脈高壓的無創診斷技術有血清學標志物、彈性成像技術、超聲檢查、脾硬度測量、磁共振和計算機斷層掃描等[6]。其中，血清指標APRI被認為是肝纖維化的無創預測指標，易于在臨床進行推廣，具有簡單、無創、低成本等優點。與此同時，APRI還基于健全的發病機制。隨著肝纖維化的進展和門靜脈壓力的升高，脾大和脾功能亢進使血小板的聚集和破壞增加[7]。此外，肝細胞產生的血小板生成素減少，因此血小板產生減少[8-9]。肝纖維化的進展降低了AST的清除率，導致血清AST水平升高[10]。此外，晚期肝病可能與線粒體損傷有關。與丙氨酸氨基轉移酶(ALT)相比，AST在線粒體和細胞質中的釋放更為顯著[2,11-12]。

盡管目前已有多個關于APRI評估肝纖維化的研究，但APRI與門脈高壓相關的研究甚少。在Verma等人的一項研究中[13]，發現肝靜脈壓力梯度(HVPG)與APRI顯著相關(r=0.365；P=0.001)。APRI預測門脈高壓(HVPG>12 mmHg)的AUROC為0.716(95%CI：0.574～0.858)。APRI≥1.09在預測HVPG>12 mmHg時的敏感度為66%，特異性為73%，陽性預測值為85%，診斷準確率為68%。Kirnake等人[14]的研究也證實了APRI≥0.876對預測重度門脈高壓(HVPG>12 mmHg)具有較好的準確性，且高APRI也與肝硬化的嚴重程度及其并發癥相關。本研究通過直接測門靜脈壓力發現，在54例不同病因學的肝硬化患者中，APRI與PVP有很好的相關性。APRI≥0.81在預測高門靜脈壓力(PVP>30 cmH2O)時的敏感度為78.7%，特異性為85.7%，PPV為97.4%，NPV為37.5%，診斷準確率為79.6%，進一步證實了APRI對門脈高壓的無創診斷價值。除了APRI與PVP之間存在一定的相關性之外，我們還發現APRI與肝硬化各種并發癥(如靜脈曲張出血、腹水)之間存在顯著的相關。國內一項研究通過比較不同程度食管靜脈曲張分級和APRI的相關性發現，APRI可用來預測肝硬化食管靜脈曲張[15]。因此，APRI不僅與門靜脈壓力密切相關，也與肝硬化及門脈高壓的預后有關。

APRI的一個重要局限是，除了慢性肝炎和肝硬化外，任何引起AST值升高的原因都會導致APRI錯誤地升高，比如各種急性肝炎或慢加急性肝功能衰竭。在我們的研究中，我們排除了血清膽紅素≥5 mg/dL和AST>5倍ULN的患者。使用APRI時要注意的另一個問題是，APRI并不意味著取代HVPG、PVP、消化內鏡等標準檢查對門脈高壓的評估。它的最佳用途是對門脈高壓(PVP>30 cmH2O)作一個簡單的床邊預測，并優先給這些患者進行進一步的檢查。由于APRI≥0.81的PPV為97.4%，因此大多數患者的門靜脈壓力都很高，可以緊急接受進一步的檢查并服用降低門靜脈壓力的藥物。我們研究的第三個重要局限是病因混雜且樣本量小。由于肝硬化的病因可能對APRI值有重大影響，因此必須進行進一步的研究，以獲得酒精、病毒和隱源性等個別病因的特異性截斷值。

綜上，本研究發現肝硬化患者的APRI和門靜脈壓力之間呈正相關。APRI≥0.81對預測門脈高壓(PVP>30 cmH2O)具有可接受的準確性，可作為門脈高壓無創診斷的血清標志物，但仍需要大樣本的臨床觀察和驗證。