替比夫定和替諾福韋阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效和安全性meta分析

鄧勇 郭麗霞 李朝亮 曾桃 陶學萍 黃水根 歐書強

我國為乙型肝炎高發地區，其中一半歸因于母嬰傳播引起[1]。世界衛生組織(WHO)計劃2030年實現慢性HBV和HCV的新病例減少90%，死亡率降低到65%[2]。為了實現這一目標，乙型肝炎的母嬰阻斷是重要措施之一，根據中華醫學會的建議，高載量的HBV DNA孕婦在孕晚期可選擇替諾福韋或替比夫定進行治療[3]，那么替諾福韋或替比夫定的療效及安全性是否存在區別呢？鑒于此，為排除人種的差異導致的區別，我們對國內學者發表的替比夫定和替諾福韋在母嬰阻斷之間的差異相關的文獻進行meta分析，從而為臨床選擇上述兩種藥物提供更有力的證據。

資料與方法

一、研究類型

本研究類型為RCT和隊列研究。

二、研究對象

研究對象限中國人，肝功能正常的HBV感染的妊娠中晚期的孕婦(HBV DNA>106拷貝數/mL)及其分娩的嬰兒。

妊娠中晚期的孕婦一組使用替比夫定片抗病毒治療，另一組選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(替諾福韋)抗病毒治療，其分娩的嬰兒出生時均注射乙肝疫苗和高效價乙肝免疫球蛋白。

三、研究指標

主要結局指標：新生兒出生時及出生7月后HBsAg陽性率、新生兒畸形率、孕婦嚴重不良反應情況。次要結局指標：新生兒出生體重、出生時Apgar 評分。

四、研究方法

(一)文獻的排除標準 研究對象非中國人、單純研究替比夫定或替諾福韋母嬰阻斷、重復發表或內容相似文獻、重要數據未提供的文獻。

(二)文獻檢索方法 通過主題詞檢索數據庫CNKI、萬方、維普、Pumed、CBM中發表于2010年1月至2019年8月的文獻，中文檢索詞包括：孕期、孕婦、母嬰傳播、乙型病毒性肝炎、HBV、替比夫定(LDT)、替諾福韋(TDF)。英文檢索詞包括：pregnancy, mother to child transmission, maternal to child transmission(MTCT), adult to children transmission, perinatal transmission,hepatitis b virus, hepatitis B, HBV,telbivudine(LDT),tenofovir(TDF)。

(三)文獻篩選與資料提取 由3名研究員人員根據納入研究與排除入組標準獨立進行文獻篩選以及資料的提取，如果遇到不同的見解，則討論達成統一意見。資料提取主要包括以下內容：第一作者、文獻發表年份、研究類型、納入研究者的數量、孕婦年齡、初始服藥孕周、初始服藥HBV DNA載量、孕婦服藥嚴重不良反應情況、新生兒出生時或出生后7個月HBsAg陽性例數、新生兒畸形例數、新生兒出生體重、新生兒出生時Apgar 評分。

五、統計學分析

手工提取納入研究文獻中需要的數據，對數據進行分類整理，然后錄入 Rev Man 5.0 軟件，對數據行統計學分析。在分析數據時，同時對納入文獻進行異質性檢驗。主要通過以下方法完成異質性大小的檢驗：本文為定量分析數據，定量分析計算I2值，若I2>50%，則提示研究間存在異質性，采用隨機效應模型，并通過敏感性分析研究異質性來源。若I2<50%，則表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型。同時，使用倒漏斗圖對發表偏倚進行檢驗，如果漏斗圖呈倒置漏斗形，提示不存在發表性偏倚，分析結論較為可信，反之則需要對得出結論持懷疑態度。

結 果

一、文獻檢索結果

根據檢索流程最終納入10篇[4-13]文獻，累計納入符合要求孕婦1 613例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

二、納入研究的基本特征及質量評價

共納入1例RCT研究，9例隊列研究，其中李桃源的研究由于替諾福韋組例數只有6例，且孕婦都在孕周30周后服藥，而張寶芳等的研究由于替比夫定和替諾福韋混合到一組，故偏倚風險均較高。納入研究一般特征見表1，納入研究干預后結局情況見表2。

表1 納入研究一般特征

表2 納入研究干預后結局情況

三、納入研究治療前HBV DNA載量

兩組孕婦入組時HBV DNA載量比較差異無統計學意義，OR=0.06,95%CI(0.00,0.11),P=0.05，見圖2。

圖2 納入研究治療前HBV DNA載量情況

四、納入研究新生兒出生時HbsAg陽性情況

共有6例研究提供了新生兒出現時候HBsAg陽性情況，兩組孕婦分娩后新生兒出生時HBsAg陽性例數情況差異無統計學意義，替比夫定組HBsAg陽性率為1.22%，替諾福韋組HBsAg陽性率為0.28%，OR=1.66,95%CI(0.76,3.62),P=0.21，見圖3。

圖3 納入研究新生兒出生時HBsAg陽性情況比較

五、納入研究新生兒出生時體重情況

共有6例研究提供了新生兒出現時候體重情況，兩組孕婦分娩后新生兒出生時體重情況差異無統計學意義，OR=17.83,95%CI(-39.47,75.14),P=0.54，見圖4。

圖4 納入研究新生兒出生時體重情況比較

六、藥物不良反應

替比夫定組和替諾福韋組均未出現因嚴重藥物不良反應需要終止用藥或者終止妊娠情況，替比夫定組新生兒存在5例畸形，其中2例為先天腭裂，1例為食管裂孔疝，1例為肛門閉鎖，1例未提供畸形類型，畸形率為0.57%；替諾福韋組僅出現1例新生兒畸形，為肛門閉鎖，畸形率為0.12%。

七、發表偏倚的檢測

對提供了新生兒出生時HBsAg陽性情況的6篇文獻作漏斗圖，進而發表偏倚分析，如果漏斗圖基本對稱，則提示發表性偏倚不大。

討 論

《慢性乙型肝炎防治指南》指出：如果妊娠中后期HBV DNA載量>2×105IU/mL，經與患者充分溝通后，并在其知情同意的基礎上，可于妊娠第24～28周開始給予替諾福韋、替比夫定抗病毒治療。產后可停藥，并加強隨訪和監測[14]。替比夫定和替諾福韋目前被評為孕期B類藥物，因此臨床上在和患者溝通過程中經常碰到的一個問題就是推薦的藥物替諾福韋和替比夫定哪一個更加安全，哪一個更有效果。針對這個問題，醫生往往很難給患者提供一個依據比較充分和比較準確的答案，但上述藥物在臨床上的數據在逐漸增多，因此我們通過對此進行meta分析以求可以給臨床診治提供依據。

納入的10個研究中，入組患者的HBV DNA載量在替諾福韋組和替比夫定組中無明顯差異，抗病毒治療時間基本都在24～28周進行，新生兒分娩后對新生兒進行HBsAg檢測發現替比夫定組HBsAg陽性率為1.22%，替諾福韋組HBsAg陽性率為0.28%,OR=1.66,95%CI(0.76,3.62),P=0.21，兩組差異無統計學意義，且HBsAg陽性率均非常低，提示在母嬰阻斷的效果上二者均可以達到滿意的結果，阻斷率無明顯差異。替諾福韋常見的不良反應為腎功能異常及相關血磷、鎂異常，而替比夫定常見的不良反應則是肌酸激酶升高，有研究顯示在隨訪替諾福韋抗病毒治療0.5～6年過程中高達58.1%的不同程度腎功能損害[15]，而張婧等[16]在慢乙肝患者使用替比夫定隨訪6～36個月過程中發現高達79.6%的患者出現不同程度的肌酸激酶升高。那么，在孕婦中短期內使用期不良反應發生情況如何呢？在納入的10篇研究中僅報道了存在少數患者出現輕度腎功能異?；蚣∷峒っ干?，通過對癥處理后均可耐受，且均恢復正常，并未出現因嚴重藥物不良反應導致停藥或換藥情況，因此，替諾福韋及替比夫定在妊娠期短期內使用不良反應相對較少。在新生兒出現體重方面，共有6例研究提供了新生兒出現時候具體體重情況，兩組孕婦分娩后新生兒出生時體重情況差異無統計學意義，OR=17.83,95%CI(-39.47,75.14),P=0.54，而另外4篇則提及新生兒出現體重無差異。另外在新生兒畸形方面，10篇研究中替比夫定組共存在5例新生兒畸形，其中2例為先天腭裂，1例為食管裂孔疝，1例為肛門閉鎖，1例未提供畸形類型，畸形率為0.57%；替諾福韋組僅出現1例新生兒畸形，為肛門閉鎖，畸形率為0.12%。陳霆等[17]統計了正常孕產婦在深圳市人民醫院出生的29 831名新生兒發現，先天畸形率為1.28%，部分研究顯示甚至可高達2%[18]。這提示雖然替比夫定和替諾福韋組均存在畸形新生兒，但與真實世界無相關危險因素暴露情況下的畸形率相比要更低，因此考慮與藥物有關可能性比較小。

綜上所述，替比夫定和替諾福韋均能夠達到滿意的母嬰阻斷效果，均未見明顯的嚴重性藥物不良反應，在新生兒致畸方面，替比夫定稍高于替諾福韋，但均低于正常情況下的新生兒畸形率。