兒童單純型甘油激酶缺乏癥1例報告并文獻復習

石淑娟，喬凌燕，李堂

1 青島大學，山東青島266000；2 青島大學附屬青島婦女兒童醫院

甘油激酶缺乏癥（GKD）是由甘油激酶（GK）基因變異引起的X連鎖隱性遺傳代謝病，多見于男性。GKD 分為單純型和復雜型兩類，以后者多見。自1977 年首次報道以來，至今國外已報道100 余例［1］，目前國內報道的10余例均為復雜型GKD，尚未見單純型GKD 的相關報道。2020 年3 月，我院收治1 例單純型GKD 患兒，現總結其臨床資料及遺傳學特點并復習相關文獻，以提高兒科醫師對本病的認識。

1 病例資料

患兒男，4 歲10月齡，因“腹痛、精神差1 d，嘔吐半天”于2020 年3 月6 日就診。患兒系G1P1，足月剖宮產，出生體質量3.9 kg，身長49 cm，頭圍35 cm，生后無窒息缺氧史，羊水、胎盤、臍帶無異常，Apgar評分10 分。其母27 歲妊娠，否認孕期有毒物、化學品及放射線接觸史，孕期體健。父母體健，否認近親結婚，否認家族性遺傳病史及類似疾病史。患兒3月抬頭，7月獨坐，8月可站立，1歲能獨走。8月齡時因“中樞神經系統感染”入院治療，實驗室檢查顯示血甘油三酯13.54 mmol/L，血串聯質譜及尿氣相色譜質譜分析未見異常。

入院體格檢查：體溫37.5 ℃，心率140 次/分，呼吸34 次/分，血壓110/59 mmHg，營養中等。嗜睡狀態，喚醒后可簡單回答問題。全身皮膚無色素沉著。頭顱及五官無畸形，眼窩稍凹陷，眼瞼無水腫，兩側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏。頸軟，無抵抗，口唇無發紺。呼吸深大，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音。心音有力，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部及肛門外生殖器查體無異常。脊柱及四肢無畸形，四肢肌力、肌張力尚可。

入院輔助檢查：血常規示白細胞計數（WBC）37.54×109/L，中性粒細胞百分比（NE%）0.73，C反應蛋白（CRP）2.37 mg/L。尿液分析示尿糖陰性，尿酮明顯升高（+++）。生化示血糖1.19 mmol/L，丙氨酸轉氨酶21.6 U/L（正常值9～50 U/L），天冬氨酸轉氨酶54.94 U/L（正常值15～40 U/L），尿酸764.94 μmol/L（正常值220～547 μmol/L），鉀5.2 mmol/L，鈉137 mmol/L，肌酸激酶1 202.08 U/L（正常值26～196 U/L），肌酸激酶同工酶28 U/L（正常值為0～25 U/L），肌鈣蛋白I 0.02 ng/mL（正常值0～0.2 ng/mL），甘油三酯14.96 mmol/L，血氨24 μmol/L（正常值9～47 μmol/L）。血氣分析示pH 7.23，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）15 mmHg，動脈血氧分壓（PaO2）62 mmHg，動脈血氧飽和度（SaO2）88%，碳酸氫根5.9 mmo/L，實際堿剩余-20.5 mmol/L，標準堿剩余-20.7 mmol/L，乳酸1.1 mmol/L。顱腦CT、胸部CT及腹部超聲未見明顯異常。

診療經過及隨訪：于兒童重癥監護室經補液、抗感染、呼吸支持后，患兒病情穩定。轉入內分泌代謝科，完善代謝病相關檢查，糖化血紅蛋白（HbA1c）3.89%，胰島素6.12 μIU/mL（正常值3～25 μIU/mL），C 肽0.75 ng/mL（正常值0.81～3.85 ng/mL），生長激素0.7 ng/mL，胰島素樣生長因子88.5 μg/L。甲狀腺功能、皮質醇及ACTH 無異常。血串聯質譜分析顯示，多種氨基酸和酰基肉堿水平增高，尿氣相色譜分析多種氨基酸和脂類中間代謝產物增高。經抗感染及對癥治療后，病情明顯好轉。出院后復查肌酸激酶、肌酸激酶同工酶降至正常，而丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶水平仍高于正常，甘油三酯為11.73 mmol/L。

遺傳學檢查：經患兒家屬同意，采集患兒及其父母外周血各2 mL 送至北京邁基諾公司進行全外顯子測序，結果顯示存在GK 基因（NM_000167）13 號外顯子c.968C＞A（p.A323D）半合子變異（圖1）。根據ACMG 序列變異解讀標準與指南，對該變異進行分析：①正常人群數據庫中的頻率為0（PM2），為低頻變異；②生物信息學蛋白功能預測軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP++、REVEL預測結果均為有害（PP3）；③文獻數據庫無該位點的相關報道，ClinVar 數據庫無該位點的致病性分析結果；④經家系驗證分析，其父該位點無變異，其母該位點存在雜合變異。GK 基因c.968C＞A（p.A323D）評級描述為PM2+PP3，初步判定為臨床意義未明。

2 文獻檢索結果

以“甘油激酶缺乏癥”“GKD”“Isolated glycerol kinase deficiency”為檢索詞，通過中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬 方 數 據 知 識 服 務 平 臺、PubMed 和HGMD 數據庫進行檢索，未檢索出單純型GKD 相關的中文文獻，檢索到20 余篇與單純型GKD 相關的外文文獻［1-21］，其中詳細報道的有93 例，包括本例共94 例。94 例患者中，男93 例、女1 例，青少年型30例、成年型64 例。青少年型患者首次發病年齡多在0～7 歲，臨床表現為酮癥酸中毒17 例，嘔吐14 例，嗜睡或昏迷12 例，痙攣9 例，發作性低血糖6 例，智力遲鈍7例，運動遲緩5例；此外，較少見的臨床癥狀包括電解質紊亂1例、血液疾病1例、生長緩慢1例、肌張力減退3 例、骨質疏松1 例、外生殖器發育異常1 例、視力異常（斜視或近視）4 例、低眼壓1 例、面部畸形2 例。成年型患者大多數無臨床癥狀，少數合并葡萄糖耐量受損（7例）、胰島素抵抗（7例）和肌酸激酶升高（1例）。

圖1 單純型GKD患兒及其父母GK基因13號外顯子測序圖

檢索PubMed 及HGMD 數 據 庫，截至2020 年5月HGMD 數據庫共收錄GK 基因致病變異34 個，包括本例共35 個。其中錯義變異18 個、無義變異3個、剪接位點變異7 個、移碼變異7 個。青少年型和成年型均以錯義突變多見，其中c.862A＞G（N288D）在6個不相關患者中被報道，無明顯變異熱點。

3 討論

人類至少有6 個GK 基因位點，其中X 染色體上有2 個位點（Xp21.3 和Xq22-q23）。涉及GKD 的基因位點通過來自具有連續基因綜合征（復雜型GKD）個體的染色體斷裂點定位到Xp21［1］。Xp21染色體上GK基因有20個外顯子，合成的GK主要參與機體內甘油代謝，并影響糖異生。單純型GKD 是由于Xp21 區域中的GK 基因變異引起GK 活性降低引起代謝異常，臨床表現不一，個體差異較大。

單純型GKD 分為青少年型和成年型。青少年型又稱為癥狀型，患兒癥狀出現早，大多在0～7 歲發病。從無癥狀到發作的Reye 樣綜合征，通常表現出代謝和中樞神經系統異常，出現嘔吐、酸中毒或低血糖，可能進展為嗜睡和昏迷，常在運動、進食差、感染或伴隨其他嚴重疾病時發作。部分患兒存在智力、運動發育遲緩，少數患兒會出現肌張力降低、外生殖器發育異常、斜視和面部畸形等［2］。本例患兒宮內發育正常，既往未出現類似臨床表現，本次發病表現為感染后出現嘔吐、低血糖、酮癥酸中毒及昏迷，符合青少年型GKD 臨床表現。成年型又稱為良性型，一般沒有明顯癥狀和體征。由于目前幾乎所有臨床實驗室是通過檢查甘油的方法來測定甘油三酯，因此多數患者于常規檢查偶然發現高甘油三酯血癥。成年型GKD 患者可伴有輕到中度的葡萄糖耐量損害、胰島素抵抗，甚至可發展成2 型糖尿病。部分患者在兒童期會出現臨床癥狀，其表現同青少年型一樣，易出現低血糖、酮癥酸中毒，嚴重時也可出現意識障礙，攝入葡萄糖后癥狀可迅速緩解。適當的生活方式干預可使患者成年后不再出現類似癥狀，對饑餓和運動的耐受力增加，但血清和尿中甘油水平仍高，饑餓狀態下會出現無癥狀的血酮體升高［3］。青少年型和成年型之間存在交叉分類，兩種類型均含有兒童患者，部分成年型患者可在兒童時出現臨床癥狀。

高甘油三酯血癥和甘油尿癥為GKD 的病理特征，降脂藥物及調整飲食均不能改善患者的高甘油三酯血癥［4］。統計相關文獻數據，青少年型患者血清甘油、尿甘油水平分別為2.1～12.0、31.0～280.0 mmol/L，而成年型患者分別為4.1～10.0、23.0～523.0 mmol/L。本例患兒多次檢測出血甘油三酯水平升高，提示患兒血甘油處于持續高水平。患兒發病期間出現肌酸激酶升高，復查已降至正常，復習文獻發現有3 例患兒出現肌張力減低，綜合考慮不能完全排除肌酸激酶升高與GKD 的關聯性。因病例失訪，未能進一步監測尿甘油水平。由于甘油尿波動范圍較大，雜合子攜帶者和其他疾病也可存在血清甘油升高，二者不能作為確診充分依據，需要進一步進行基因檢測。GKD 患者也會出現GK 活性明顯下降，統計相關文獻數據，青少年型患者GK活性為0～46%，成年型患者為0.01～38.60%，兩種類型患者的GK 活性無明顯差異［1-2］，提示GK 活性的改變與臨床表現之間無密切相關性。

單純型GKD 的表型與基因型關系目前仍不清楚。相同變異情況的個體之間臨床表現不同；同一GK 變異基因的單純型GKD 家族成員之間也存在臨床異質性［5］。從無癥狀高甘油三酯血癥到嚴重的代謝危機或精神運動遲緩均可出現，并可伴有不同程度的葡萄糖耐量損害和血清游離脂肪酸不同程度升高。家族中GK 變異基因女性攜帶者也可表現出假性高甘油三酯血癥，血漿甘油水平小幅度升高［6］。目前認為，基因型和表型之間不存在相關性。對多次報道的N288D 變異患者進行分析，發現大部分患者合并胰島素抵抗或糖耐量異常，提出甘油代謝與糖耐量水平可能存在基因關系［6］，這種突變與糖耐量受損和糖尿病風險有關，可能為GKD 表型的一部分。少數患者基因分析未發現典型變異，可能為內含子變異［7］。目前已發現一個GK 基因多態性位點［5］。基因的多態性、基因不確定區、轉錄本的剪切情況、修飾基因、RNA 和蛋白質修飾物及一些環境因素可能導致表型的變異［1，6，8-9］。本例患者為Xp21染色體上GK 基因13 號外顯子錯義突變，該新發突變經ACMG序列變異解讀標準與指南判定為臨床意義未明，但各生物學蛋白功能軟件預測均為有害，結合患者臨床表現以及持續高甘油三酯血癥，基本符合青少年型GKD。

目前對于GKD 尚無根治性治療，以對癥治療為主，采取低脂飲食和慢性低血糖管理。酮癥是GKD患兒發作時最早的標志，尿酮體可作為家庭監測的指標。單純型GKD 相對復雜型GKD 臨床癥狀較輕，預后較好。但在代謝應激下單純型GKD 也可能引發嚴重的代謝紊亂，明確診斷使患者能在飲食和生活方式上得到更合理的指導，預防機體代謝紊亂，減少對假性甘油三酯血癥的不必要治療。這也利于產前遺傳病咨詢、新生兒的患病風險評估以及家族中兄弟姐妹的診斷。

綜上所述，GK 基因突變導致的單純型GKD 主要臨床表現為嘔吐、酮癥酸中毒、意識障礙及發作性低血糖，部分患者無癥狀和體征，僅有高甘油三酯血癥。家族中患者癥狀不一，基因型和表型之間無明顯相關性，多因素導致表型的變異。該病無根治性治療，主要進行低脂飲食及低血糖管理。由于無癥狀病例的存在以及血脂檢測技術的弊端，很難估計單純型GKD的流行程度。