2型糖尿病患者腎功能損傷程度與新發急性缺血性腦卒中的關系

張涵劉學煥包翠萍李晶龍丁換娜劉筠

1 天津醫科大學研究生院，天津300070；2 天津市人民醫院

腎臟是2 型糖尿病（T2DM）并發癥易累及的器官之一，20%～40%的T2DM 患者伴有不同程度的腎損傷［1］。除腎臟外，T2DM 患者的中樞神經病變也較常見［2］，其中缺血性腦卒中相較于出血性腦卒中發生率更高［3］。腎損傷是否會增加T2DM 患者急性缺血性腦卒中（AIS）的發生風險，目前尚在研究之中［4-5］。本研究根據頭部MRI資料評價T2DM患者新發AIS的情況，探討T2DM患者不同腎功能損傷程度與AIS發生風險及發生部位的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院2016 年7 月—2019 年9 月收治的T2DM 患者的臨床資料。納入標準：頭顱MRI 檢查次數及對應時間的住院次數均≥2次，且臨床資料和MRI資料完整；隨訪時間≥6 個月；AIS 的發生時間確切；無腫瘤、腦外傷、腦炎及血管炎。共納入269 例患者，其中男164 例、女105 例，中位年齡65 歲。根據血清血肌酐水平計算腎小球濾過率（eGFR），eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）為腎功能正常，60～＜90 mL/（min·1.73 m2）為CKD 1～2 期，30～＜60 mL/（min·1.73 m2）為CKD 3 期，＜30 mL/（min·1.73 m2）為CKD 4～5 期。根據腎功能情況將患者分為腎功能良好組（腎功能正常和CKD 1～2期患者）、CKD 3 期組、CKD 4～5 期組。腎功能良好組181 例，男113 例、女68 例，吸煙87 例、飲酒53 例，合并高血壓149例，有腦梗死病史69例；CKD 3期組65例，男35 例、女30 例，吸煙27 例、飲酒11 例，合并高血壓61 例，有腦梗死病史27 例；CKD 4～5 期組23例，男16 例、女7 例，吸煙13 例、飲酒8 例，合并高血壓22 例，有腦梗死病史5 例。三組年齡、糖尿病病程、BMI及血脂水平比較見表1。CKD 3期組年齡高于腎功能良好組（P＜0.05），CKD 4～5 期組與腎功能良好組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；CKD 4～5 期組糖尿病程較腎功能良好組長（P＜0.05），合并高血壓人數較腎功能良好組多（P＜0.05）。三組性別、BMI、吸煙、飲酒、TC、TG、LDL-C、HDL-C、腦梗死病史比較差異無統計學意義（P 均＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。

表1 三組年齡、糖尿病病程、BMI及血脂水平比較［±s/M（Q）］

表1 三組年齡、糖尿病病程、BMI及血脂水平比較［±s/M（Q）］

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1.2 新發AIS 檢查方法 癥狀發作72 h 內，采用Siemens Skyra 3.0 T（20 通道頭頸聯合線圈）或Philips Achieva 1.5 T（16 通道頭頸聯合線圈）超導型磁共振掃描儀進行頭顱MRI檢查。由2名有經驗的影像診斷醫師根據腦小血管病專家診治共識標準進行盲法圖像評價［6］。評價內容包括新發AIS 和陳舊性缺血性腦卒中。新發AIS梗死灶在DWI上表現為高信號，表觀擴散系數（ADC）圖像對應部位表現為低信號；陳舊性缺血性腦卒中病灶在T1WI上表現為低信號，T2WI為高信號，DWI 為低信號，ADC 圖像對應部位表現為高信號。本研究以首次入院MRI 檢查發現AIS 或陳舊性腦梗死視為有腦梗死病史，以MRI 圖像出現AIS 病灶視為結局指標，隨訪結束。AIS 病灶數量分為單發（1 個）和多發（病灶數目≥2個），大小分為小梗死灶（病灶最大直徑＜1.0 cm）和大梗死灶（病灶最大直徑≥1.0 cm），部位分為雙側基底節區、丘腦、腦干、小腦、額葉、顳葉、頂葉、枕葉、島葉。

1.3 統計學方法 采用SPSS24.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（Q）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；若不滿足χ2檢驗條件，則采用Fisher 確切概率法。采用單因素（模型1）及多因素（模型2）Cox回歸分析模型分析不同程度腎功能受損的T2DM 患者AIS 的發生風險，調整因素包括年齡、性別、BMI、糖尿病病程、高血壓、吸煙、飲酒、TC、TG、HDL-C、LDLC、腦梗死病史。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦梗死整體情況 所有入組對象中，新發AIS 58 例（21.56%），陳 舊 性 缺 血 性 腦 卒 中101 例（37.55%）。新發AIS 患者中，單發22 例、多發36例，大梗死灶14例、小梗死灶44例，病灶位于雙側基底節區14 例、丘腦4 例、腦干15 例、小腦13 例、額葉20例、顳葉9例、頂葉14例、枕葉12例、島葉2例。

2.2 腎功能損傷程度與新發AIS 發生風險的關系 單因素分析結果顯示，與腎功能良好組比較，CKD 3 期組、CKD 4～5 期組AIS 發生風險無明顯變化（P 分別為0.222、0.195）。經調整年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病病程、吸煙、飲酒、TC、TG、HDLC、LDL-C、腦梗死病史后，與腎功能良好組比較，CKD 4～5 期組發生AIS 的風險增加（HR=3.229，95%CI為1.224～8.522，P=0.018）。見表2。

2.3 腎功能損傷程度與AIS 病灶大小及數量的關系 單因素分析結果與多因素分析結果均顯示，與腎功能良好組相比，CKD 3 期組、CKD 4～5 期組新發AIS 病灶大小及數量均無統計學差異（P 均＞0.05）。見表2。

表2 不同程度腎損傷的T2DM患者AIS發生風險、病灶大小及數量的單因素和多因素分析結果

2.4 腎功能損傷程度與新發AIS 病灶位置的關系 腎功能良好組新發AIS 35 例，CKD 3 期組為17例，CKD 4～5 期組為6 例。其中發生在額葉者占比最高（34.48%），其次為腦干（25.86%）、雙側基底節區（24.14%）、頂葉（24.14%）。在腎功能良好組，額葉新發AIS 的比例最高（34.29%）；在CKD 3 期組，腦干新發AIS 的比例最高（47.06%）；在CKD 4～5期組，雙側基底節區和額葉新發AIS 的比例最高（50.00%）。其中AIS 發生在雙側基底節區和腦干的比例三組之間比較有差異，CKD4～5 期組雙側基底節區發生AIS 的比例較高（P＜0.05），CKD 3 期組腦干發生AIS 的比例較高（P＜0.05）。病灶位于丘腦、小腦、額葉、顳葉、頂葉、枕葉和島葉的比例三組之間差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表3。

表3 不同腎功能T2DM患者隨訪期間新發AIS病灶位置比較［例（%）］

3 討論

T2DM 可引起內皮功能障礙，其并發癥可累及中樞神經系統，給患者自身和家庭帶來沉重負擔。目前，對于伴有腎臟損傷的T2DM 患者發生腦部病變的風險差異鮮有關注。有學者認為，在糖尿病人群中，腎功能是否損傷對腦血管疾病的發生風險沒有顯著影響［7］；另有研究認為，T2DM 的低eGFR 與AIS 的不良預后相關［4］。因此，積極探索T2DM 腎損傷程度與AIS發生風險的關系有重要意義。

研究顯示，在亞洲普通人群中，當eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）時，eGFR與AIS之間可能存在劑量反應關系，基線eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者發生AIS 的風險較eGFR 正常者高出43%，低eGFR 可視為AIS 風險增加的標志［8］。一項針對18～98 歲普通人群的隨訪研究發現，基線時有蛋白尿比無蛋白尿的研究對象發生AIS 的風險更高［9］。有研究發現，CKD 4～5期的透析患者在1個月內發生AIS且死亡的人數是eGFR 正常透析患者的5倍以上［10］，這表明腎功能異常會加速AIS 的發生發展進程。從發病嚴重程度來看，eGFR降低的患者相較于腎功能正常者更易發生致命性AIS［8］。國外研究發現，腎功能受損會增加1型糖尿病患者AIS的風險［11］，糖尿病伴有腎功能損傷的存在可被視為1型糖尿病患者腦小血管病嚴重程度的指標［12］；而對于T2DM 伴有腎損傷患者的AIS 發生情況的關注相對較少。基于之前的研究發現，腎損傷對于AIS 的發生和發展是獨立危險因素，因此，若T2DM 患者伴有嚴重腎損傷，相較于沒有腎損傷的患者發生AIS 的風險可能更高。本研究中所有入組對象隨訪時間均在6 個月以上，并且在隨訪期間腎功能情況相較于基線情況未發生明顯改變，每位入組對象根據其MRI 檢查可以明確其AIS 的發生時間點，經多因素Cox 回歸分析，發現伴有CKD 4～5 期的T2DM 患者發生AIS 風險較高。LUO 等［4］評估了不同eGFR 與AIS 相關臨床結局之間的關聯，發現在T2DM 患者中，伴有CKD 3 期以上是T2DM 患者發生AIS、AIS 復發及AIS 復發后死亡的獨立危險因素，推測CKD 與T2DM 的結合對于AIS 的發生與惡化起到了促進作用。本研究結果與其一致。而另一項研究則認為，即使是輕度的腎損傷也是患者AIS發生和預后較差的獨立預測因子［8］。

既往5 年隨訪研究發現，與基線情況相比，出現新發小梗死灶的T2DM 患者都有蛋白尿增多的情況，調整危險因素后得出結論腎損傷是導致T2DM患者出現小梗死灶的獨立危險因素［13］。但本研究結果顯示，與腎功能良好組相比，CKD 3 期組和CKD 4～5 期組在AIS 病灶大小方面差異沒有統計學意義，這可能與分組標準和選擇人群特征不同有關。有研究發現，在糖尿病伴有腎功能損傷的人群中，多發的腔隙性梗死較常見，并且多發的腔隙性梗死與AIS的發生相關［14］，但糖尿病腎損傷與AIS發生數量的直接關系鮮有文獻報道。本研究發現，CKD 3 期組和CKD 4～5 期組在隨訪期間出現多發AIS 的HR值均大于1，說明兩組均有發生AIS 的風險，但二者之間的差異沒有統計學意義，這可能與入組對象的臨床特征和用藥不同有關。

針對伴有腎損傷的T2DM 患者AIS 發生部位的既往研究相對較少，但有研究發現，有慢性腎病的患者更易發生位于小腦與腦干大腦前循環的AIS［15］。本研究結果顯示，CKD 4～5期組在雙側基底節區發生AIS的比例較高，CKD 3期組在腦干發生AIS的比例較高，這與之前研究有相似之處。伴有CKD 4～5期的T2DM患者易患AIS的機制可能是CKD 4～5期患者腎臟損傷較為嚴重，若進行透析治療則會導致腦灌注減少，而腎功能異常和T2DM 本身導致氧化應激和炎癥，這些臨床效果較差的危險因素可導致血管內皮功能和舒張功能受損，從而加速動脈粥樣斑塊形成，若發生在腦部血管，則加速了AIS 的發生與發展［14，16］。

綜上所述，T2DM 患者中腎功能損傷與AIS風險增加相關且不同程度腎損傷新發AIS 的部位存在差異；通過血肌酐值計算得到的腎小球濾過率評估腎功能損傷程度預測T2DM 患者的AIS 發生風險具有一定的臨床價值。本研究的局限性在于：首先，由于本研究整體樣本量不大，且入組條件必須滿足有≥2次住院史且MRI及臨床資料齊全，導致CKD 4～5期組的比例較小，無法進行嚴格的匹配設計；其次，本研究中三組年齡和T2DM 病程的差異會影響研究結果，雖然在統計方法上應用了多因素分析盡可能降低對結果的影響，但這個影響仍然無法完全避免。因此在下一步需要進行前瞻性研究，擴大樣本量，從而更深入地了解伴有腎損傷的T2DM 患者腦卒中發生情況。