超重人群HbA1c與血小板參數及動脈粥樣硬化研究

徐 璐 沈桂芳 薛傳優 杲建波 李芳芳 縱 靜 錢文浩

血小板在止血和血栓形成中起重要作用。當血小板被血管損傷激活時，會分泌多種物質調節凝血、血栓形成、炎癥和動脈粥樣硬化[1]。血小板計數(PLT)在不同地理區域和種族人群中有很大的個體差異，年齡、性別、遺傳因素和飲食習慣也可能影響血小板計數[2]。已知血小板計數反映了釋放細胞因子和促進血栓形成的整體活性[3]。外周平均血小板體積(MPV)升高被認為是體內血小板活性增加的標志，在生理性巨核細胞生成的穩態條件下，MPV與PLT呈負相關，以保持血小板質量(PM=PLT×MPV)恒定[4,5]。某項前瞻性隊列研究發現，基線水平血小板計數高的受試者中，心肌梗死、腦卒中、心血管死亡和全因死亡的風險顯著增加[6]。

腹型肥胖與血小板計數增加顯著相關[7]，肥胖患者PLT增加的可能機制為：(1)血小板計數和中心性肥胖之間的這種聯系可能是由慢性炎癥介導[8]。(2)較高脂肪量相關的瘦素水平升高已被證明會影響血小板的活化和聚集[9]。(3)肥胖會影響胰島素信號和蛋白質合成并伴隨胰島素抵抗，胰島素抵抗與血栓前狀態密切相關，并影響血小板功能[10]。

本研究主要探討在非糖尿病超重人群中，檢驗糖化血紅蛋白(HbA1c)是否與PLT、MPV、PM及亞臨床動脈粥樣硬化獨立相關，而不依賴于典型的心血管危險因素，如年齡、性別、肥胖以及代謝綜合征(血壓、血脂)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)。

資料與方法

1.研究對象：納入2019年1～12月在徐州醫科大學附屬醫院體檢中心行健康體檢的研究對象6094例。納入標準： ①BMI>25；②年齡18～75歲;③未遵循嚴格的飲食或進行高水平的體力活動。排除標準：①涉及內分泌疾病(糖尿病、甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進、垂體功能減退等)、惡性腫瘤、惡性高血壓、慢性炎性疾病、腎衰竭和肝衰竭、心絞痛、心力衰竭、遺傳性心臟病、自身免疫性疾病和血液疾病(遺傳性血小板增多、血小板減少癥等)；②服用抗血小板藥物、降糖藥物、降壓藥物。

研究人群均進行病史采集：年齡(歲)，性別，其他人口學特征，既往病史、家族史、服用藥物史,基本體格檢查、實驗室和頸動脈彩超檢查。最終納入符合條件人群4393人。

2.臨床和實驗室測量:靜息至少10min后，測量受試者坐位右臂的收縮壓和舒張壓。25kg/m2

3.頸動脈彩超：納入人群均于徐州醫科大學附屬醫院體檢中心彩超室行頸動脈彩色多普勒超聲檢查，測量雙側頸動脈內中膜厚度。按照頸動脈內膜-中層厚度和美國超聲心動圖協會共識的建議進行CIMT測量和斑塊評估。斑塊被定義為局部或廣泛的病變。CIMT≥0.9mm或存在斑塊定義為亞臨床動脈粥樣硬化。

結 果

1.基本情況：研究人群的一般臨床特征、代謝和心血管參數，詳見表1。

表1 研究人群基本情況

2.各參數的單因素和多因素回歸分析：HbA1c與血小板計數呈獨立正相關，詳見表2。根據多因素線性回歸模型方程，預測血小板計數。其中年齡、LDL-C取樣本平均值，詳見圖1。HbA1c與MPV無明顯相關性，詳見表3。HbA1c與PM呈獨立正相關，詳見表4。HbA1c升高，亞臨床動脈粥樣硬化風險增高，詳見表5。

表2 血小板計數與各參數的單因素和多因素回歸分析

圖1 血小板計數的預測值

討 論

本研究結果發現，在無心血管病史的非糖尿病超重和肥胖人群，HbA1c與PLT、PM及亞臨床動脈粥樣硬化呈獨立正相關。

本研究探討了HbA1c與MPV、PLT、它們的乘積(PM)的關系。在正常情況下PM維持恒定，血小板體積和計數呈反比[12]。多因素回歸分析結果發現，HbA1c與PLT和PM呈獨立正相關，與MPV無明顯相關性，表明HbA1c升高引起的PM增加，主要是由血小板計數增多導致的。表明該人群早期糖代謝異常，骨髓中巨核細胞產血小板總量增加。

表3 MPV與各參數的單因素和多因素回歸分析

表4 PM與各參數的單因素和多因素回歸分析

表5 危險因素與亞臨床動脈粥樣硬化的Logistic回歸分析

Δ1mmHg=0.133kPa

既往研究發現，血小板計數升高的患者在接受普拉格雷/替格瑞洛治療時，血小板聚集性增高，殘余血小板反應性也更高[13，14]。此外，大規模隊列研究表明，血小板計數升高與更高的病死率和心血管事件的風險相關，可能成為心血管風險和死亡風險的生物學標志物[6，15]。由于血小板既是炎癥的標志，也是血管修復活動和心血管疾病風險的指標，本研究結果似乎表明，早期糖代謝的改變是導致較高的心血管風險的原因[1]。

Ciccone等[16]研究發現，在明顯健康的超重和肥胖人群中，即使是90mg/dl的血糖閾值也會有早期動脈粥樣硬化表現。一項Meta分析發現,HbA1c是糖尿病患者和非糖尿病患者全因死亡和心血管死亡的危險因素[17]。本研究Logistic回歸分析結果證實了經典的心血管危險因素，例如男性、年齡、血壓、血脂、糖代謝、UA在動脈粥樣硬化過程中的作用，即使HbA1c在正常參考值范圍內。

本研究證實了血小板計數與年齡呈獨立負相關，女性血小板計數多于男性[2，18]。另外，LDL-C與PLT呈獨立正相關，這與De Pergola等[19]研究結果不同,該研究未發現非糖尿病健康人群中血小板計數與血脂之間明顯關系。Chan等[20]研究發現，高水平的LDL-C增強了血小板的激活，高水平的LDL-C和低水平的HDL-C血小板CD62P和PAC-1的表達增加，且經過阿托伐他汀治療后，表達較前下降。

本研究的優勢在于，研究人群為既往無心腦血管病史的健康體檢人群，且未服用抗血小板及降糖藥，排除了藥物對血小板及HbA1c的影響。但本研究仍存在一定的不足：(1)本研究人群明顯男性居多，與肥胖流行病學不相符，可能存在選擇偏倚，影響結論。(2)沒有進一步測量血小板活化指標如P-selectin、GPⅡb/Ⅲa，未能進一步檢驗HbA1c與血小板活化的關系。(3)觀察性設計得到的HbA1c與PLT、PM及亞臨床動脈粥樣硬化關系，并不能證明任何因果關系。

綜上所述，在超重和肥胖非糖尿病人群，正常范圍內HbA1c與血小板計數、PM及亞臨床動脈粥樣硬化呈獨立正相關。表明這類人群早期的糖代謝異常，增加了心血管病風險。