新型炎性指標對冠狀動脈疾病的診斷預測價值

范文俊 劉靜怡 史 菲 張愛文 司月喬 高秀鑫 孫王樂賢

我國冠狀動脈心臟病(coronary artery disease，CAD)的發生率和病死率仍逐年攀升，為中老年人群的首要死亡原因[1]。炎癥和脂質代謝異常在斑塊破裂和動脈粥樣硬化中發揮重要的作用[2, 3]。炎性細胞和免疫細胞，包括中性粒細胞、血小板、單核細胞和淋巴細胞與CAD的發病密切相關[3～5]。已有研究表明，相關指標如中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)對CAD的診斷具有預測價值[6～9]。本研究旨在探討新型炎性指標系統免疫炎性指數(systemic immune-inflammation index，SII)以及中性粒細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(neutrophil to high-density lipoprotein cholesterol ratio，NHR)對CAD的診斷預測價值。

對象與方法

1.研究對象:連續入選2019年1月～2019年11月于承德醫學院附屬醫院住院，疑似穩定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)、符合納入標準的患者313例為研究對象，根據冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomgraphic angiography，CCTA)結果，將所有研究對象分為SAP組(n=159)和非CAD組(n=154)。同時入選2018年1月～2018年6月于筆者醫院心臟內科住院且行經皮冠狀動脈介入治療的ACS患者553例，通過Excel建立數據庫，標記1～553例患者的病案號，對應生成隨機號553個，然后將隨機號從小到大升序排列，取隨機號前序159例患者納入ACS組。CAD組納入標準：臨床診斷為SAP或ACS。臨床診斷SAP標準參考2013年歐洲心臟病協會穩定型心絞痛診療指南，均接受CCTA檢查[10]。CCTA診斷SAP的標準參考2013年歐洲心臟病協會穩定型心絞痛診療指南：冠狀動脈主干或主要分支任一或多支管腔狹窄≥50%[10]；ACS的分型包括急性 ST 段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非 ST 段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩定型心絞痛(unstable angina，UA)。冠狀動脈造影診斷CAD的標準為冠狀動脈主干或其主要分支管腔狹窄≥50%[11，12]。排除標準：①其他病因導致的胸痛，如主動脈夾層，縮窄性心包炎或肥厚型心肌病等；②結締組織病合并冠狀動脈血管炎；③感染性疾病；④血液系統疾病。該研究已獲得筆者醫院醫學倫理學委員會批準。

2.方法: 臨床資料收集，包括一般人口學特征，臨床特征，以及檢查檢驗結果等，建立Excel數據庫。具體包括基線人口學特征(年齡、性別、身高、體重和體重指數)、經典危險因素(高血壓病、2型糖尿病、血脂異常、吸煙史、缺血性腦卒中等)、體格檢查資料(入院時收縮壓、舒張壓)和輔助檢查檢驗(入院時超聲心動圖、血常規、血脂、血生化、空腹血糖等)。

3.主要危險因素的界定：①高血壓病：在未使用降壓藥物的情況下，靜息狀態下非同日3次測量血壓，收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥ 90mmHg，或患者既往診斷高血壓史[13]；②血脂異常：血清總膽固醇≥5.2mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇<1.0mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇≥3.4mmoL/L，或甘油三酯≥1.7mmol/L；或既往確診血脂異常[14]；③2型糖尿病：糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1mmol/L，或空腹血漿血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗中2h血糖≥11.1mmol/L[15];④吸煙史: 按 1984年世界衛生組織的標準，即每天吸煙1支以上，持續1年以上；⑤缺血性腦卒中:短暫性腦缺血發作、腦梗死，根據既往住院的病史或入院后確診為急性腦卒中；⑥ CAD家族史: 患者父母及其他一級親屬曾確診為CAD。

4.實驗室檢查：患者入院后次日晨采取空腹血清2ml，筆者醫院檢驗科工作人員統一使用全自動生化分析儀(貝克曼AU 5800)進行血脂等常規生化檢測，用全自動血細胞分析儀(希森美康 XE-2100)進行血常規檢測，常規每天進行室內質控，確保測量結果的準確，雙人核對發布檢驗報告。SII為血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數(×109/L)[16]。NHR為中性粒細胞數(×109/L)與高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)比值[3]。

5.CCTA圖像采集：所有研究對象均在承德醫學院附屬醫院放射科使用128-MDCT掃描系統進行CCTA檢查，放射科醫生發送診斷報告。

6.冠狀動脈狹窄程度評估：冠狀動脈造影目前仍是冠心病診斷金標準,采用 Judkins 法，由心臟內科介入組醫生完成。Gensini 評分為目前國際公認的定量評價冠狀動脈狹窄程度的方法。賦分原則: 冠狀動脈狹窄≤25%記1分，狹窄26%～50%記2分，狹窄51%～75%記4分，狹窄76%～90%記8分，狹窄91%～99%記16分，完全閉塞記32分。每個病變評分乘以系數，依據冠狀動脈狹窄部位對心肌供血的重要性，乘以相應權重系數。左主干乘以5，左前降支近段、回旋支近段乘以2.5，左前降支中段乘以1.5，右冠狀動脈遠段、冠狀動脈左前降支動脈的后外側、第1對角支、回旋支中遠段、鈍緣支乘以1，其他節段均乘以0.5。各節段冠狀動脈狹窄病變的分數總和即為Gensini評分，分值越高表明冠狀動脈狹窄程度越重。

結 果

1.CAD組與非CAD組患者的基線特征比較：SAP組男性、體重指數(BMI)≥28kg/m2、入院收縮壓≥140mmHg和有吸煙史患者占比，以及高血壓病、血脂異常、2型糖尿病和心血管病家族史的發病率均較非CAD組高(P均<0.05)。ACS組男性、入院收縮壓≥140mmHg和有吸煙史患者占比均較非CAD組高(P均<0.05，表1)。

2.CAD組與非CAD組外周血細胞計數與炎性標志物的比較：SAP組白細胞和中性粒細胞中位數較

表1 SAP組、ACS組與非CAD組患者的 基線特征 [ n(%) ]

非CAD組高。NHR、MHR、NLR、SII中位數均較非CAD 組高。ACS組白細胞和中性粒細胞中位數較非CAD組高。NHR、NLR、SII中位數均較非CAD組高(P均<0.05，表2)。

表2 SAP組、ACS組與非CAD組外周血細胞計數與炎性標志物的比較

3.CAD患者炎性標志物的ROC曲線分析：SAP組NHR、NLR、SII、MHR的最佳診斷界值分別為4.70×109、3.67、863.19×109、0.31×109，AUC分別為0.691(95% CI：0.630～0.752，P=0.000)、0.638(95% CI：0.576～0.700，P=0.000)、0.630(95% CI：0.568～0.693，P=0.000)、0.570(95% CI：0.503～0.638，P=0.045)。ACS組NHR、NLR、SII的最佳診斷界值分別為6.28×109、4.47、1086.68×109，AUC分別為0.597(95% CI：0.531～0.662，P=0.005)、0.610(95% CI：0.547～0.673，P=0.000)、0.621(95% CI：0.558～0.683，P=0.000，表3)。

4.CAD多重危險因素Logistic分析：以有無SAP為因變量。自變量選擇：納入經單因素篩選P<0.05的變量：性別、有無2型糖尿病、有無高血壓病、有無血脂異常、有無SII升高、有無NHR升高、有無NLR升高，采用Forward Conditional模式進入模型，優化擬合SAP二元多因素Logistic回歸模型。模型1中，男性、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常、SII≥863.2×109均為SAP獨立危險因素，模型2中，男性、2型糖尿病、高血壓病、NHR≥4.70×109均為SAP獨立危險因素，模型3中，男性、2型糖尿病、血脂異常、NLR≥3.67均為SAP獨立危險因素(表4)。ACS多重危險因素Logistic分析:模型1中，吸煙史、高血壓病、SII≥1086.68×109均為ACS獨立危險因素，模型2中，吸煙史、高血壓病、NHR≥6.28×109均為ACS獨立危險因素，模型3中，吸煙史、高血壓病、NLR≥4.47均為ACS獨立危險因素(表5)。

表3 SAP患者血液炎性標志物的ROC曲線分析

表4 SAP危險因素Logistic回歸分析

表5 ACS危險因素Logistic分析

5.ACS組Gensini評分與炎性指標的相關性分析：NHR、SII、NLR與Gensini評分均呈正相關(P均<0.05，表6)。

表6 ACS組Gensini評分與炎性指標的相關性分析

討 論

本研究發現，SII≥863.2×109和NHR≥4.70×109均為SAP患病的獨立危險因素，且有診斷預測價值，其ROC曲線下面積分別為0.630和0.691。ACS組NHR≥6.28×109、SII≥1086.68×109的ROC曲線下面積分別為0.597和0.621。SII≥1086.68×109、NHR≥6.28×109均為ACS患病的獨立危險因素。SII、NHR在臨床上易于檢測且價格低廉，有望成為CAD臨床輔助診斷的新型炎性標志物。

SII是由Hu等[16]首次提出，綜合外周血血小板、中性粒細胞、淋巴細胞計數的指標。中性粒細胞參與冠狀動脈粥樣硬化的免疫炎性反應，其數量增多與不良心血管事件相關[3]。中性粒細胞胞外誘捕網是指中性粒細胞受到刺激時釋放到胞外的一種網狀結構，能夠激活炎性細胞并釋放多種炎性介質，引起內皮細胞功能紊亂，進而促進動脈粥樣硬化不穩定斑塊的形成和破裂，血栓形成導致動脈管腔狹窄，增加心肌梗死的風險[17, 18]。血小板是引發血栓形成的重要介質，其與冠狀動脈血栓的發生和發展有關，活化的血小板可引起內皮細胞和白細胞釋放炎性介質，進而引起單核細胞黏附和遷移，加速動脈硬化發展[19, 20]。淋巴細胞可以控制炎癥，動脈粥樣斑塊病變中可見淋巴細胞凋亡[18～20]。因此，中性粒細胞和血小板的增多以及淋巴細胞的減少引起SII的升高，這可能與炎癥活動的增強有關。本研究發現，CAD組SII水平較非CAD組高，SII≥863.2×109是SAP的獨立危險因素，其OR值為3.923，高于經典危險因素如2型糖尿病、高血壓病、血脂異常。SII≥1086.68×109為ACS患病的獨立危險因素且與Gensini評分呈正相關。有研究發現，SII可作為經皮冠狀動脈介入治療后CAD患者預后的預測指標，高SII與不良心血管事件獨立相關[21]。

CAD的確切病因至今未明，冠狀動脈粥樣硬化學說被普遍認可，其中，內皮功能異常、冠脈粥樣斑塊形成與炎癥氧化應激等是CAD的主要致病因素。SII能反映機體的全身免疫炎癥狀態，而NHR是一項包含中性粒細胞和高密度脂蛋白膽固醇的新穎指標。高密度脂蛋白膽固醇可調控巨噬細胞的遷移，去除氧化的低密度脂蛋白膽固醇，還能抑制內皮黏附分子的表達，防止單核細胞向動脈壁募集[3, 22]。高密度脂蛋白膽固醇可抑制炎癥和氧化應激，是動脈粥樣硬化和炎癥的重要保護因子。高密度脂蛋白膽固醇水平降低與CAD患者預后不良獨立相關[3, 9]。本研究發現，NHR≥4.70×109為SAP獨立危險因素，其OR值為2.872，高于經典危險因素如2型糖尿病、高血壓病。CAD組NHR水平較非CAD組高。NHR≥6.28×109為ACS患病的獨立危險因素且NHR與Gensini評分呈正相關。有研究表明，NHR是代謝綜合征的有力預測因子，NHR與冠脈病變程度呈正相關，是老年急性心肌梗死患者不良預后的有效預測因素，與本研究結論一致[3，22]。因此，中性粒細胞數目增多和(或)高密度脂蛋白膽固醇水平降低均可引起NHR升高，NHR是反映機體的炎癥狀態和脂質代謝異常的指標。

本研究還將SII、NHR與NLR、MHR等炎性指標進行了對比。“致炎因素”中性粒細胞計數、血小板計數、單核細胞計數等的升高， “抗炎因素”高密度脂蛋白膽固醇等的降低，以及其衍生的炎性指標如NLR、MHR等的升高，均提示人體處于較高的炎癥負荷狀態。本研究發現，SAP組NHR、SII、MHR、NLR均較非CAD 組高。NHR對SAP具有最高的診斷預測價值，SII、NLR對SAP的診斷價值相近。SAP的多重危險因素Logistic回歸模型中，SII≥863.2×109、NHR≥4.70×109、NLR≥3.67在逐一擬合的模型中的致病風險均高于經典臨床危險因素。ACS組NHR、SII、NLR均較非CAD 組高。SII對ACS具有最高的診斷預測價值。因此，SII、NHR可能成為CAD診斷的重要預測指標。

綜上所述，SII升高和NHR升高均為CAD的獨立危險因素。SII、NHR有望成為臨床診斷CAD的新型炎性標志物。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，有一定的局限性。今后將開展多中心、大樣本量的流行病學調查，從而獲取SII、NHR對CAD的診斷價值。