SAPHO綜合征耳鼻咽喉表現的臨床研究

王 軼 欒 嵐 趙 楊 奧登蘇日塔 王 希 李 忱 張 文 高志強

SAPHO(synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis)即滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎為表現的臨床綜合征[1]。系罕見病之一，目前病因、病理機制不清，亦缺乏統一有效的治療方法。SAPHO主要累及骨-關節與皮膚，既往對骨-關節、皮膚病損以及內科治療效果的報道較多，對其在耳鼻咽喉的表現鮮有報道。本研究報道135例SAPHO患者耳鼻咽喉的表現以及53例難治性SAPHO扁桃體切除術后SAPHO病情變化情況，結合文獻復習討論SAPHO可能的病因及治療方法。

對象與方法

1.研究對象：入組標準：2015年1月～2020年5月對經筆者醫院確診的SAPHO患者隨機進行耳鼻咽喉橫斷面觀察。采用SAPHO診斷標準[1]：①多灶性骨髓炎，伴或不伴皮損; ②急、慢性無菌性關節炎，伴膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡; ③無菌性骨炎伴一種特征性的皮損。滿足3項中1項即可診斷為SAPHO。排除標準：①感染性骨炎；②骨腫瘤；③非炎性骨硬化性病變。

2.記錄骨痛及全身皮損評分：(1)骨痛按照視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)，無骨痛為0分，劇烈難以忍受的骨痛為10分，給予0～10分。(2)皮損包括單獨的掌跖膿皰病、尋常型銀屑病、嚴重痤瘡或幾種皮損同時存在。根據皮損面積和嚴重程度統一采用SSS(skin severity score)主觀評分，最重為10分，無皮損為0分。

3.耳鼻咽喉癥狀與專科檢查：記錄耳鼻咽喉主觀癥狀與客觀檢查包括專科體檢、纖維鼻咽喉鏡檢查、聽力、鼻竇CT。(1)耳-聽力：①耳部癥狀記錄：耳郭/耳道皮損、結痂、溢液、耳鳴、耳悶、主觀聽力減退、眩暈；②耳部檢查記錄：耳郭/耳道膿皰疹、膿性滲出、鼓膜充血、鼓室積液；③聽力檢測：包括純音測聽和聲導抗檢查，根據500Hz、1000Hz、2000Hz、4000Hz平均氣、骨導聽閾為聽力減退分型分級。(2)鼻-鼻竇：①鼻部癥狀記錄：外鼻/鼻閾皮損、鼻癢、噴嚏、鼻阻、流涕、嗅覺；②鼻部檢查記錄：外鼻、鼻閾皮損，鼻腔充血、鼻甲腫大、異常分泌物，鼻腔新生物/鼻息肉；③其他輔助檢查：鼻竇CT掃描協助診斷鼻-鼻竇病變。(3)咽喉：①癥狀記錄：咽痛、咽干、咽異物感、聲音嘶啞、慢性扁桃體炎(扁桃體炎反復發作、扁桃體炎發作伴皮損、骨痛加重或耳悶、耳鳴加重、扁桃體周圍炎或扁桃體周圍膿腫史、扁桃體結石、口臭、扁桃體肥大Ⅱ～Ⅲ度影響呼吸)；②檢查記錄：口咽、鼻咽、下咽與喉的充血，特別是扁桃體的大小、充血、潰瘍、水腫、分泌物、新生物。

結 果

入組SAPHO患者135例，其中男性27例，女性108例，男女性別比為1∶4。患者年齡8～69歲，平均年齡為39±11歲，平均發病年齡為34±11歲(3～59歲)，病程0.2～22.0年。除1例患者在發病1周內確診，其余患者均經3家以上醫院、幾年后確診，誤診率99%，最長誤診15年，皮損和骨痛發病相距最長者14年。135例SAPHO患者基本情況：(1)皮損：單純掌跖膿皰病121例(89.6%)，單純嚴重痤瘡1例(0.7%)，單純尋常型銀屑病2例(1.5%)，掌跖膿皰病+嚴重痤瘡6例(4.4%)，掌跖膿皰病+尋常型銀屑病5例(3.7%)。平均皮損面積與嚴重程度評分為5.6±2.4分。(2)骨-關節病變：前胸壁101例(74.8%)，脊柱34例(25.2%)，骶髂關節+骨盆20例(14.8%)，四肢7例(5.2%)，頜骨4例(3.0%)。平均骨痛VAS為6±4分。(3)實驗室檢查：HLA-B27陽性率為5.1%(4/79)，RF陽性率為5.9%(4/68)， ANA陽性率為2.3%(2/86)，ANCA陽性率為0(0/38)，ENA、anti-SSA、anti-SSB、anti Jo-1、anti Scl-70陽性率均為0(0/3)，IL-6升高占34.1%(15/44)，TNF-α升高占72.2%(26例)。

135例SAPHO患者的耳鼻咽喉表現如下：(1)耳部：耳郭/耳道膿皰疹、溢液、結痂22例 (16.3%)，化膿性外耳道炎8例 (5.9%)，耳悶、耳鳴、眩暈26例(19.3%)。檢查可見耳郭/耳道膿皰疹、滲出、結痂22例(16.3%)，耳道膿性分泌物8例(5.9%)，中耳炎(鼓膜充血或鼓室積液)27例(20.0%)，輕度傳導性聾7例(5.2%)，輕度感音神經性聾8例(5.9%)，未見鼓膜穿孔。(2)鼻部：鼻癥狀表現間斷鼻阻和過敏性鼻炎癥狀者11例(16.3%)，檢查發現鼻腔炎癥22例(8.1%)，外鼻、鼻閾膿皰疹1例(0.7%)，鼻息肉1例(0.7%)，未見嗅覺障礙。CT檢查發現化膿性鼻竇炎1例(0.7%)，輕微鼻竇炎(鼻竇黏膜增厚或黏膜下囊腫)21例(15.6%)。(3)咽喉：咽干/口臭11例(8.1%)，咽異物感19例(14.1%)，咽痛35例(25.9%)，聲嘶3例(2.2%)，咽喉潰瘍1例(0.7%)，檢查發現鼻咽炎38例(28.1%)，腺樣體肥大5例(3.7%)，扁桃體肥大Ⅱ～Ⅲ度2例(1.5%)。慢性扁桃體炎表現反復咽痛伴皮損/骨痛加重，或有反復扁桃體炎發作病史，或扁桃體周圍炎/扁桃體周圍膿腫史65例(48.1%)，但是成人患者扁桃體炎急性發作時很少發熱，檢查可見扁桃體Ⅰ度或Ⅱ度，充血、隱窩可見結石、豆渣樣分泌物。扁桃體肥大Ⅱ～Ⅲ度影響呼吸者僅2例(1.5%)，咽喉黏膜慢性充血72例(53.3%)，聲帶小結/息肉/水腫6例(4.4%)。

經藥物治療無法控制皮損、骨痛且合并慢性扁桃體炎患者進行扁桃體切除術，術后使用抗生素1周，停用全部術前治療SAPHO的藥物。觀察扁桃體切除術≥3個月的53例難治性SAPHO患者，發現手術對外耳、中耳炎癥效果顯著，術后3個月內全部患者耳郭、耳道皮膚痊愈。除1例傳導性聾聽力恢復欠佳，其余6例傳導性聽力減退者聽力恢復正常，耳悶消失。感音神經性聾均為輕度，術前患者無主觀感覺聽力障礙，術后聽力也無明顯改變。

扁桃體術后骨痛、皮損改善顯著。本研究53例扁桃體切除術患者，術后隨診12個月時，皮損、骨痛消失率分別為57%和77%。術后3個月內皮損、骨痛加重發生率分別為27%和16%，3個月后癥狀逐漸減輕。扁桃體切除術后SAPHO病情變化見表1，全身骨掃描顯像見圖1，雙側掌跖膿皰病皮損見圖2。

表1 53例SAPHO患者扁桃體切除術前、術后皮損、骨痛變化情況[n(%)]

圖1 SAPHO患者全身骨掃描顯像 前胸壁病變區異常放射性濃聚，呈現典型的“牛頭征”

圖2 掌跖膿皰病術前及術后對比 A.扁桃體切除術前雙手掌皮損；B.扁桃體切除術后 4個月時雙側手掌皮損消失

討 論

1987年Chamot等[2]總結了85例具有滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎臨床表現以及影像學特點，首次使用了SAPHO一詞。SAPHO系罕見病，發生率低于1/10000[3]。在女性、中青年中發生率較高[4]。本研究中男女性別比為1∶4，平均發病年齡為34歲，與文獻報道一致。

SAPHO主要是骨-關節與皮膚受累。皮損包括掌跖膿皰病、嚴重痤瘡、尋常性銀屑病、毛囊閉鎖三聯征及甲病變[5，6]。骨-關節癥狀主要為前胸壁、脊柱、骨盆、骶髂、下頜骨的腫痛，進展緩慢。影像學表現為慢性骨質增生和骨炎。MRI可顯示骨-關節病變的活動性，CT可發現骨炎、骨質增生。99mTc-MDP全身骨掃描能夠顯示無癥狀的骨病變，對本病的敏感度高，優于CT和MRI[7]。前胸壁病變區異常放射性濃聚在骨掃描呈現典型的“牛頭征” (圖1)。骨-關節病變與皮損同時出現時診斷SAPHO較易。然而由于患者年齡不同、疾病階段不同其臨床表現多樣，有時僅有無菌性骨炎，皮損延后出現或無皮損，診斷困難[8]。且臨床及影像學表現與其他疾病如感染性椎間盤炎、血清學陰性的強直性脊柱炎和銀屑病關節炎有相似之處[9]。此外本病的罕見性使醫生對疾病認識不足等因素，使本病經常被誤診。有時骨活檢有利于無皮損患者的診斷以及本病與骨腫瘤、肉芽腫性骨病變的鑒別診斷[5]。本研究中99%患者曾經誤診，最長誤診15年，皮損和骨痛間隔最長14年。4例因胸骨/單側下頜骨/髖骨腫痛，外院懷疑骨腫瘤進行手術或活檢。

SAPHO病因與發病機制尚不明確，有遺傳、感染、免疫功能異常或自身炎癥性疾病等假說。本病有家族聚集的病例報道，但未發現特定基因突變[10]。本研究有姐妹和母女患病，支持本病可能與遺傳有關或具有遺傳易感性。有研究報道，在患者受累的骨關節分離出痤瘡丙酸桿菌，提出痤瘡丙酸桿菌或某種病原體感染在具有遺傳易感性的個體誘發了反應性骨炎的假說[11]。但是多數患者受累的皮膚、骨組織細菌培養陰性，抗生素僅對一部分患者有效，停藥后疾病復發，本研究中有4例骨細菌和厭氧菌培養均陰性，不支持感染性骨炎的假說[12]。有研究者提出本病為皮膚的病原微生物與正常骨-關節分子結構相似而發生的自身免疫反應性疾病的假說[13]。另有研究報道ANA陽性率為15.5%，抗SSA陽性率為2.3%，未發現anti-dsDNA、ANCA或RF陽性，而其他研究者并未檢測到自身抗體，說明自身免疫反應不能完全解釋本病的機制[14，15]。還有研究提出SAPHO系與免疫反應相關的自身炎癥性疾病[16]。患者外周血Th17 細胞增多，促炎性細胞因子如IL-17、IL-8和TNF-α升高[17，18]。本研究發現，TNF-α升高者占72%，IL-6升高者占34%，而ANA(2.3%)、HLA-B27(5.1%)、RF(5.9%)陽性率低，與一般人群相近，ANCA、ENA、抗Jo-1、抗Scl-70、anti-SSA、anti-SSB均陰性，更支持炎性反應的假說。

目前尚無SAPHO治療指南，仍為經驗性治療。一線藥為非甾體類抗炎鎮痛藥，效果不理想。二線藥有糖皮質激素、抗生素、免疫抑制劑、雙磷酸鹽等。激素長期用不良反應大，停藥后皮損和骨痛易復發。痤瘡丙酸桿菌感染可以使用抗生素，少數患者有效，抗生素減停后病情易反復。雙磷酸鹽可抑制破骨細胞活性，減緩骨吸收，緩解骨炎，骨痛效果較好，對皮損無效。免疫抑制劑對皮損骨痛有一定的療效。對一、二線藥物治療失敗時，抗腫瘤壞死因子α(antiTNF-α)受體拮抗劑作為三線藥物，對皮損、骨-關節病變能迅速緩解癥狀，并且長期應用能改善骨損害，但可引起部分患者皮損加重和感染[19～21]。抗腫瘤壞死因子α無效者，也可以使用IL-1受體拮抗劑，但目前我國尚無IL-1受體拮抗劑上市[22]。骨痛、皮損嚴重者生活無法自理，對于藥物治療難以控制的少數難治性患者，亟待尋找新方法緩解病痛。

本研究報道了單中心橫斷面研究SAPHO綜合征在耳鼻咽喉的表現，發現耳鼻咽喉的炎癥表現突出。耳郭/耳道皮膚膿皰疹、中耳炎、鼻-鼻竇炎發生率低于20%，慢性咽喉炎、扁桃體炎發生率高達50%左右。對于難治性的53例SAPHO并發慢性扁桃體炎者進行雙側扁桃體切除術，術后第1周使用抗生素，停用全部術前治療SAPHO的藥物。術后3個月分別有1/6和1/3患者皮損、骨痛消失，1年時皮損、骨痛消失患者分別為57%和77%。癥狀減輕80%以上的比例更高，這些患者術前在內科用藥情況下皮損、骨痛持續存在。由此推測慢性扁桃體炎或其病原微生物可能參與本病的發生、發展。這一推測有待于開展更多病例、更長時間的臨床與實驗室觀察。術后耳部皮損、溢液迅速減輕、消失，3個月時痊愈率100%，較掌跖皮損和骨痛恢復快。鼻炎、中耳炎、傳導性聽力減退在扁桃體切除術后也逐漸恢復，說明扁桃體與鼻腔鼻竇同屬上呼吸道起始部位，呼吸道黏膜有延續性，慢性扁桃體炎可以并發鼻-鼻竇炎癥、鼻咽炎，引起耳咽管功能障礙，出現中耳炎、傳導性聾。扁桃體切除術后，咽炎、鼻-鼻竇炎、鼻咽炎減輕、耳咽管功能恢復，中耳炎和傳導性聾是可逆的。

雖然文獻上尚無SAPHO與扁桃體炎相關性的報道，但已知掌跖膿皰病、銀屑病是扁桃體相關性疾病[23,24]。掌跖膿皰病是扁桃體炎誘導的自身免疫/炎癥綜合征，扁桃體切除術能夠治愈或改善掌跖膿皰病的皮損[23]。銀屑病是T細胞介導為主的慢性皮膚疾病，其加重與扁桃體鏈球菌感染關系密切，炎癥刺激扁桃體產生活化的T細胞與鏈球菌M蛋白、皮膚角蛋白抗原決定簇的交叉反應引起銀屑病皮損。扁桃體切除術后2年銀屑病PASI評分降低30%～90%者達到86%，也證明扁桃體炎對銀屑病發病的作用[24]。扁桃體切除術后銀屑病的改善可能與扁桃體切除后皮膚歸巢T細胞減少有關。

本研究發現SAPHO患者扁桃體炎、咽喉炎發生率高達50%左右。主要表現為咽干、咽異物感、口臭、咽痛，檢查可發現扁桃體急/慢性充血、膿性分泌物、豆渣樣分泌物、結石。值得注意的是成人急性扁桃體炎發作時，很少發熱，咽痛和全身癥狀不如兒童期明顯，有些患者扁桃體小，不易觀察，需要拉開舌腭弓才得以窺及。因此SAPHO患者應該認真詢問咽干、異物感、口臭、咽痛病史，仔細檢查扁桃體。扁桃體切除術對皮損、骨痛控制效果好，并且手術1周后患者停用SAPHO治療藥物，提示可以從扁桃體炎入手尋找SAPHO的病因，從而找到治療的途徑。建議皮膚科、骨科、免疫科、耳鼻咽喉科多科協作治療SAPHO，可以取得更好的治療效果。

由于目前僅觀察到扁桃體切除術治愈或顯著改善SAPHO癥狀的現象，對于致病機制的闡明有待于進一步開展細菌培養、免疫學的研究來予以證實。筆者醫院SAPHO多科協作團隊正在開展病因學研究。

綜上所述，通過單中心隊列橫斷面研究發現SAPHO患者耳、鼻炎癥輕微，但是慢性扁桃體炎、咽喉炎發生率高。難治性SAPHO患者扁桃體切除術后隨訪1年時，皮損和骨痛消失率60%，提出扁桃體炎可能為SAPHO的病因之一的假說，需要開展深入研究予以證實。